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インターフェロン-αおよびToll-like Receptor-3活性化誘発マウスうつ病モデルにおける海馬神経可塑性の低下
Compromised Hippocampal Neuroplasticity in the Interferon-α and Toll-like Receptor-3 Activation-Induced Mouse Depression Model.
PMID: 32504419 PMCID: PMC7320059. DOI: 10.1007/s12035-020-01927-0.
抄録
微妙な炎症による神経細胞の可塑性の乱れは、大うつ病性障害の発症に基本的な役割を果たしていると考えられています。インターフェロン-α（IFN-α）は、TLR3（toll-like receptor-3）活性化を誘導するウイルス性病原体に対する免疫応答を増強するが、ヒトではそのメカニズムが十分に解明されていないため、重度の大うつ病性障害を誘発することが知られている。IFN-αとTLR3アゴニストであるポリイノシン：ポリシチジル酸（poly(I:C)）の併用投与によって誘導されるうつ病モデルを既に確立しているマウスを用いて、IFN-αとpoly(I:C)がTrkBシグナル伝達の低下に関与するメカニズムを介して、ex vivoで海馬CA1領域のapical dendritic spine densityを減少させるという証拠を提供する。in vitroでは、IFN-αおよびpoly(I:C)処理は、樹状突起棘密度およびTrkBシグナル伝達を減少させるために神経細胞の活性を必要とした。シナプス前タンパク質小胞性グルタミン酸トランスポーター(VGLUT)-1とシナプス後タンパク質シナプス後密度-95(PSD95)のレベルは特異的に低下したが、シナプスおよびシナプス外のα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸受容体1(AMPAR1)の発現はIFN-αおよびポリ(I:C)送達によって増加した。初代海馬ニューロンのパッチクランプ記録から、IFN-αとポリ(I:C)コスティミュレーションによって誘導されたシナプスの形態学的変化は、活動電位閾値と活動電位頻度の増加を伴っており、ニューロンの興奮性が損なわれていることを示していることが明らかになった。以上のことから、IFN-αとポリ(I:C)の投与はシナプスの構造的および機能的変化を引き起こし、神経可塑性の低下が免疫応答誘発性うつ病の病態形成に不可欠な役割を果たしている可能性が示唆された。
Disrupted neuronal plasticity due to subtle inflammation is considered to play a fundamental role in the pathogenesis of major depressive disorder. Interferon-α (IFN-α) potentiates immune responses against viral pathogens that induce toll-like receptor-3 (TLR3) activation but evokes severe major depressive disorder in humans by mechanisms that remain insufficiently described. By using a previously established mouse model of depression induced by combined delivery of IFN-α and polyinosinic:polycytidylic acid (poly(I:C)), a TLR3 agonist, we provide evidence that IFN-α and poly(I:C) reduce apical dendritic spine density in the hippocampal CA1 area ex vivo via mechanisms involving decreased TrkB signaling. In vitro, IFN-α and poly(I:C) treatments required neuronal activity to reduce dendritic spine density and TrkB signaling. The levels of presynaptic protein vesicular glutamate transporter (VGLUT)-1 and postsynaptic protein postsynaptic density-95 (PSD95) were specifically decreased, whereas the expression of both synaptic and extrasynaptic α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor 1 (AMPAR1) was increased by IFN-α and poly(I:C) delivery. Patch clamp recordings in primary hippocampal neurons revealed that morphological changes at the synapse induced by IFN-α and poly(I:C) costimulation were accompanied by an increased action potential threshold and action potential frequency, indicative of impaired neuronal excitability. Taken together, IFN-α and poly(I:C) delivery leads to structural and functional alterations at the synapse indicating that compromised neuroplasticity may play an integral role in the pathogenesis of immune response-induced depression.