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レニンアンジオテンシン系の阻害は、脂肪細胞と乳がん細胞の相互作用を減衰させる
Renin angiotensin system inhibition attenuates adipocyte-breast cancer cell interactions.
PMID: 32504676 DOI: 10.1016/j.yexcr.2020.112114.
抄録
肥満は乳がん（BC）の重要な危険因子であり、肥満の閉経後女性では、痩せ型の女性と比較して20-40％のリスク増加と関連している。肥満に関連したいくつかの代謝異常は、レニン-アンジオテンシン系（RAS）の過剰活性化を含むBCリスクと関連している。現在、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEi）やAT1受容体拮抗薬（ARB）を含むRAS阻害薬は、BC患者において安全で効果的な降圧療法として使用されている。しかし、脂肪組織におけるRASの阻害が肥満-BCクロストークにどのような影響を与えるかは不明である。我々は，脂肪組織の RAS 阻害が BC 細胞の運動性と炎症を低下させると仮説を立てた．我々は、(1)受容体陽性MCF-7および受容体トリプルネガティブMDA-MB-231細胞に対するAng II、ACEi（カプトプリル、Cap）またはARB（テルミサルタン、Tel）の直接的な効果、(2)RAS阻害剤で前処理した脂肪細胞に分化したヒト間葉系幹細胞の条件付培地（CM）のBC細胞への効果を決定した。BC細胞をAng II、CapまたはTelで直接処理しても、いずれのBC細胞株においても炎症性サイトカインは変化しないことを示した。Ang IIで処理した脂肪細胞からのCMは、タンパク質レベルでプロ炎症マーカーの分泌を有意に増加させた。RAS阻害剤はMDA-MB-231ではその分泌を減少させたが、MCF-7細胞では減少しなかった。さらに、RAS阻害剤で処理した脂肪細胞からのCMは、両BC細胞株において炎症、脂肪合成、血管新生のマーカーを有意に減少させた。さらに、ACEiを前処理した脂肪細胞から得られたCMは、両BC細胞株において細胞運動性を低下させた。本研究から得られた知見は、脂肪細胞とBC細胞のクロストークにおける脂肪RAS阻害の重要な役割を示唆している。
Obesity is a significant breast cancer (BC) risk factor and is associated with 20-40% increased risk in obese post-menopausal women compared to their lean counterparts. Several obesity-related metabolic dysregulations have been linked to BC risk, including overactivation of the renin-angiotensin system (RAS). Currently, RAS inhibitors including angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEi) and AT1 receptor blockers (ARBs), are used as safe and effective anti-hypertensive therapies in BC patients. However, it is uncertain how inhibition of RAS in adipose tissue impacts obesity-BC crosstalk. We hypothesized that adipose RAS inhibition will reduce BC cell motility and inflammation. We determined (1) the direct effects of Ang II, ACEi (captopril; Cap) or ARB (telmisartan; Tel) on receptor positive MCF-7 and receptor triple negative MDA-MB-231 cells; and (2) the effects of conditioned media (CM) from human mesenchymal stem cells differentiated into adipocytes, which were pretreated with RAS inhibitors, on BC cells. We demonstrated that direct treatments of BC cells with Ang II, Cap or Tel did not alter inflammatory cytokines in either BC cell line. CM from Ang II-pretreated adipocytes significantly increased secretion of pro-inflammatory markers at protein level. RAS inhibitors reduced their secretion in MDA-MB-231, but not in MCF-7 cells. Additionally, CM from adipocytes treated with RAS inhibitors significantly reduced markers of inflammation, fat synthesis, and angiogenesis in both BC cell lines. Furthermore, CM from ACEi pretreated adipocytes reduced cell motility in both BC cell lines. Findings from our study indicate an important role of adipose RAS inhibition in adipocyte and BC cell crosstalk.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.