心血管疾患の治療標的としてのセストリ ン2の可能性

Sestrin2 as a potential therapeutic target for cardiovascular diseases.

• Anbo Gao
• Feng Li
• Qun Zhou
• Linxi Chen

抄録

セストリン2はシステインスルフィニル還元酵素であり、抗酸化作用の調節に重要な役割を果たしています。セストリ ン2は、低酸素、小胞体（小胞体）ストレス、酸化ストレスなどの様々なストレスに対して細胞を保護しています。最近の研究では、セストリ ン2のアップレギュレーションがp53やアクチベータープロテイン1（AP-1）などの様々な転写因子によって誘導され、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化をさらに促進し、哺乳類のラパマイシン標的プロテインキナーゼ（mTOR）シグナル伝達を阻害することが明らかになってきました。Sestrin2は、核内因子エリスロイド2（NF-E2）関連因子2（Nrf2）の活性化とKelch-like ECH-associated protein 1（Keap1）分解を促進することにより、オートファジー活性を誘発し、細胞内の活性酸素種（ROS）を減少させ、代謝調節の恒常性維持に重要な役割を果たしています。低酸素およびERストレス条件下では、Sestrin2発現の上昇は、抗酸化遺伝子の調節を介して細胞の恒常性を維持する。また、セストリ ン2はAMPK活性化を介してオートファジーを介して細胞内の活性酸素の蓄積を抑制し、心血管疾患における心臓保護効果を示している。本総説では、セストリ ン2の分子構造、生物学的役割、生化学的機能に関する最近の理解をまとめ、オートファジー、低酸素、ERストレスにおけるセストリ ン2の役割とメカニズムについて議論する。細胞の恒常性維持におけるSestrin2の正確な機能と正確なメカニズムを理解することは、今後の実験研究のエビデンスとなり、心血管疾患の新規治療法の開発に役立つと考えられる。

Sestrin2 is a cysteine sulfinyl reductase that plays crucial roles in regulation of antioxidant actions. Sestrin2 provides cytoprotection against multiple stress conditions, including hypoxia, endoplasmic reticulum (ER) stress and oxidative stress. Recent research reveals that upregulation of Sestrin2 is induced by various transcription factors such as p53 and activator protein 1 (AP-1), which further promotes AMP-activated protein kinase (AMPK) activation and inhibits mammalian target of rapamycin protein kinase (mTOR) signaling. Sestrin2 triggers autophagy activity to reduce cellular reactive oxygen species (ROS) levels by promoting nuclear factor erythroid 2 (NF-E2)-related factor 2 (Nrf2) activation and Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1) degradation, which plays a pivotal role in homeostasis of metabolic regulation. Under hypoxia and ER stress conditions, elevated Sestrin2 expression maintains cellular homeostasis through regulation of antioxidant genes. Sestrin2 is responsible for diminishing cellular ROS accumulation through autophagy via AMPK activation, which displays cardioprotection effect in cardiovascular diseases. In this review, we summarize the recent understanding of molecular structure, biological roles and biochemical functions of Sestrin2, and discuss the roles and mechanisms of Sestrin2 in autophagy, hypoxia and ER stress. Understanding the precise functions and exact mechanism of Sestrin2 in cellular homeostasis will provide the evidence for future experimental research and aid in the development of novel therapeutic strategies for cardiovascular diseases.

Copyright © 2020 Elsevier Ltd. All rights reserved.