タモキシフェンはMAPK8/FoxOシグナル伝達経路を介して乳癌の脂肪肝疾患を誘導する

Tamoxifen induces fatty liver disease in breast cancer through the MAPK8/FoxO pathway.

• Liuyun Gong
• Hanmin Tang
• Zhenzhen Luo
• Xiao Sun
• Xinyue Tan
• Lina Xie
• Yutiantian Lei
• Mengjiao Cai
• Chenchen He
• Jinlu Ma
• Suxia Han

抄録

背景:

乳がんの長期アジュバント内分泌療法における代謝性合併症の予防は、依然として課題であった。本研究では、エストロゲン受容体（ER）陽性乳癌とER陰性乳癌の両方において、タモキシフェン（TAM）誘発性脂肪肝の発生にお ける分子機構を明らかにすることを目的とした。

BACKGROUND: Prevention of metabolic complications of long-term adjuvant endocrine therapy in breast cancers remained a challenge. We aimed to investigate the molecular mechanism in the development of tamoxifen (TAM)-induced fatty liver in both estrogen receptor (ER)-positive and ER-negative breast cancer.

方法と結果:

まず、DrugBank5.1.7 を用いて TAM の直接標的タンパク質（DPT）を同定した。その結果、MITogen-activated protein kinase 8 (MAPK8)が TAM の DPT の一つであることが判明した。MalaCardsヒト疾患データベースを用いて、乳がんと脂肪肝疾患（FLD）の有意な遺伝子を同定した。次に、これらの乳がんと脂肪肝疾患の重要遺伝子のKEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）パスウェイをSTRING（Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins）を用いて解析したところ、KEGGが重複していることがわかった。その結果、これら2つの疾患で重複するKEGG経路は、MAPKシグナル伝達経路、フォークヘッドボックスO（FoxO）シグナル伝達経路、HIF-1シグナル伝達経路、糖尿病合併症におけるAGE-RAGEシグナル伝達経路、PI3K-Aktシグナル伝達経路であることがわかりました。さらに、KEGGマッパーにより、MAPKシグナル伝達経路がFoxOシグナル伝達経路と関連していることが示された。最後に、乳がんと TAM 誘発 FLD の機能的関連性をウェスタンブロット解析により検証した。TAM は MAPK8/FoxO シグナル伝達経路を介して乳がんの脂肪肝を誘導する可能性があることを検証した。

METHODS AND RESULTS: First, the direct protein targets (DPTs) of TAM were identified using DrugBank5.1.7. We found that mitogen-activated protein kinase 8 (MAPK8) was one DPT of TAM. We identified significant genes in breast cancer and fatty liver disease (FLD) using the MalaCards human disease database. Next, we analyzed the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathways of those significant genes in breast cancer and FLD using the Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING). We found that overlapping KEGG pathways in these two diseases were MAPK signaling pathway, Forkhead box O (FoxO) signaling pathway, HIF-1 signaling pathway, AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications, and PI3K-Akt signaling pathway. Furthermore, the KEGG Mapper showed that the MAPK signaling pathway was related to the FoxO signaling pathway. Finally, the functional relevance of breast cancer and TAM-induced FLD was validated by Western blot analysis. We verified that TAM may induce fatty liver in breast cancer through the MAPK8/FoxO signaling pathway.

結論:

バイオインフォマティクス解析と従来の実験を組み合わせることで、抗がん剤の副作用の分子機構の理解を深めることができ、今後の研究の指針となる新たなパラダイムとなる可能性があります。

CONCLUSION: Bioinformatics analysis combined with conventional experiments may improve our understanding of the molecular mechanisms underlying side effects of cancer drugs, thereby making this method a new paradigm for guiding future studies on this issue.

© 2020 The Authors. Clinical and Translational Medicine published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Shanghai Institute of Clinical Bioinformatics.