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重症筋無力症患者のCD4 T細胞は、IL-21、IL-4、IL-17Aの産生が増加し、PD-1とICOSの存在が高いことが特徴である
CD4 T Cells of Myasthenia Gravis Patients Are Characterized by Increased IL-21, IL-4, and IL-17A Productions and Higher Presence of PD-1 and ICOS.
PMID: 32508812 PMCID: PMC7248174. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00809.
抄録
重症筋無力症（MG）は、主にアセチルコリン受容体（AChR）に対する自己抗体によって媒介される自己免疫疾患である。長期的な抗体応答には特定のT細胞サブセットが必要であり、主にCD4 T細胞から分泌されるサイトカインがB細胞の抗体産生を調節している。本研究の目的は、AChR抗体を有するMG患者（AChR-MG）におけるCD4 T細胞のサイトカイン発現の違いと、サイトカイン活性に対する免疫抑制療法（IS）の効果を評価し、検出可能な抗体を有さないMG患者（SN-MG）においてもこれらの所見を検証することである。臨床的に診断されたAChR-MGおよびSN-MG患者を対象とした。AChR-MG患者をIS陽性・陰性に分類し、年齢・性別をマッチさせた健常対照群と比較した。細胞内サイトカイン産生には末梢血単核球を使用し、ケモカインおよびコスチマイモ受容体の発現により、CD4 T細胞および循環濾胞ヘルパーT（cTfh）細胞のサブセットを表現型的に検出した。胸腺摘出術を受けた患者から得た胸腺細胞も分析した。CD4 T細胞におけるIL-21、IL-4、IL-10、およびIL-17Aの産生は、AChR-MGでは健常対照と比較して増加した。IS治療は、AChR-MG患者では、IS陰性患者と比較してIL-10産生を増加させ、IFN-γ産生を減少させた。また、SN-MG患者ではIL-21およびIL-4産生の増加が認められた。CD4 T細胞のうち、Th17細胞は両疾患サブグループで増加した。AChR-MG患者では治療によりTh2細胞の割合が高くなった。CXCR5およびCXCR5 CD4 T細胞は、AChR-MG群およびSN-MG群において、ほとんどの場合、治療の有無にかかわらず、プログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）および誘導性コスティメンタリー（ICOS）を高発現していた。CD4 T（cTfh）細胞のCXCR5PD-1上のケモカイン受容体に基づいて、治療を受けていないAChR-MG患者では、Tfh17細胞の割合が治療群よりも高かったのに対し、Tfh1細胞は対照群に比べて減少していた。AChR-MGの発症におけるCXCR5とPD-1の関連性は、胸腺サンプルから得られた成熟CD4単一陽性胸腺細胞におけるこれらの分子の存在の増加によっても示唆された。この研究は、AChR-MGにおけるIL-21、IL-17A、IL-4、およびIL-10の重要性についての更なる証拠を提供する。疾患関連CD4T細胞は、主にPD-1またはCXCR5の有無にかかわらずICOSとして同定され、循環中またはおそらく胸腺のcTfh細胞に類似している。AChR-MGおよびSN-MGは、いくつかの類似した特徴を持っているように思われる。IS治療はサイトカイン発現に特徴的な効果がある。
Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease mediated by autoantibodies predominantly against the acetylcholine receptor (AChR). Specific T cell subsets are required for long-term antibody responses, and cytokines secreted mainly from CD4 T cells regulate B cell antibody production. The aim of this study was to assess the differences in the cytokine expressions of CD4 T cells in MG patients with AChR antibodies (AChR-MG) and the effect of immunosuppressive (IS) therapy on cytokine activity and to test these findings also in MG patients without detectable antibodies (SN-MG). Clinically diagnosed AChR-MG and SN-MG patients were included. The AChR-MG patients were grouped as IS-positive and -negative and compared with age- and sex-matched healthy controls. Peripheral blood mononuclear cells were used for intracellular cytokine production, and subsets of CD4 T cells and circulating follicular helper T (cTfh) cells were detected phenotypically by the expression of the chemokine and the costimulatory receptors. Thymocytes obtained from patients who had thymectomy were also analyzed. IL-21, IL-4, IL-10, and IL-17A productions in CD4 T cells were increased in AChR-MG compared to those in healthy controls. IS treatment enhanced IL-10 and reduced IFN-γ production in AChR-MG patients compared to those in IS-negative patients. Increased IL-21 and IL-4 productions were also demonstrated in SN-MG patients. Among CD4 T cells, Th17 cells were increased in both disease subgroups. Treatment induced higher proportions of Th2 cells in AChR-MG patients. Both CXCR5 and CXCR5 CD4 T cells expressed higher programmed cell death protein 1 (PD-1) and inducible costimulatory (ICOS) in AChR-MG and SN-MG groups, mostly irrespective of the treatment. Based on chemokine receptors on CXCR5PD-1 in CD4 T (cTfh) cells, in AChR-MG patients without treatment, the proportions of Tfh17 cells were higher than those in the treated group, whereas the Tfh1 cells were decreased compared with those in the controls. The relevance of CXCR5 and PD-1 in the pathogenesis of AChR-MG was also suggested by the increased presence of these molecules on mature CD4 single-positive thymocytes from the thymic samples. The study provides further evidence for the importance of IL-21, IL-17A, IL-4, and IL-10 in AChR-MG. Disease-related CD4T cells are identified mainly as PD-1 or ICOS with or without CXCR5, resembling cTfh cells in the circulation or probably in the thymus. AChR-MG and SN-MG seem to have some similar characteristics. IS treatment has distinctive effects on cytokine expression.
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