加齢に伴うCOVID19致死率における高コレステロールの役割

The role of high cholesterol in age-related COVID19 lethality.

• Hao Wang
• Zixuan Yuan
• Mahmud Arif Pavel
• Scott B Hansen

抄録

コロナウイルス疾患2019（COVID19）は、2019年に中国武漢で発生した重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）による呼吸器感染症です。高齢者や慢性疾患の基礎疾患を持つ人に顕著に発症する。なぜ高齢者が脆弱であり、なぜ小児が耐性を持つのかを説明する分子メカニズムはほとんどわかっていません。これらの違いを理解することは、脆弱な人々を保護し、効果的な政策や治療法を導くために重要である。ここでは、コレステロール輸送タンパク質であるアポリポタンパク質E（apoE）を用いて、血清中のコレステロールを細胞に負荷すると、偽型SARS-CoV-2の細胞内への侵入が促進されることを示している。高コレステロールを用いたSARS-CoV-2のエントリーポイントの超解像イメージングでは、ウイルスのエントリーポイントの総数のほぼ2倍の数が確認された。コレステロールは、アンジオテンシノーゲン変換酵素（ACE2）を、SARS-CoV-2が細胞内への侵入を適切に利用するためにドッキングするウイルス侵入部位へと同時に輸送する。コレステロールもまた、SARS-CoV-2受容体結合ドメインの結合を増加させた。マウス肺では、加齢と高脂肪食により、肺組織へのコレステロール負荷が最大40％増加することが明らかになった。これらの知見に基づいて、我々は、高齢者や慢性疾患のCOVID19致死率のためのコレステロール依存性モデルを提案しています。年齢や炎症（例：肥満、喫煙、糖尿病）でコレステロールが増加すると、細胞表面はウイルスの侵入点、最適に組み立てられたウイルス侵入タンパク質、最適なファーリンプライミングでコーティングされます。重要なことに、我々のモデルは、コレステロールレベルが血液ではなく組織内で高い場合に問題が生じることを示唆している。実際、血液中のコレステロールが急速に低下すると、末梢組織でのコレステロールの重度の負荷を示し、SARS-CoV-2の感染性がエスカレートする危険な状況になる可能性がある。組織からコレステロールを除去するか、またはウイルスの進入点または生産細胞におけるプライミングのためのファーリン局在化でACE2局在化を混乱させる分子は、おそらく重症患者におけるCOVID19の重症度を低下させる。

Coronavirus disease 2019 (COVID19) is a respiratory infection caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) originating in Wuhan China in 2019. The disease is notably severe in elderly and those with underlying chronic conditions. A molecular mechanism that explains why the elderly are vulnerable and why children are resistant is largely unknown. Understanding these differences is critical for safeguarding the vulnerable and guiding effective policy and treatments. Here we show loading cells with cholesterol from blood serum using the cholesterol transport protein apolipoprotein E (apoE) enhances the endocytic entry of pseudotyped SARS-CoV-2. Super resolution imaging of the SARS-CoV-2 entry point with high cholesterol showed almost twice the total number of viral entry points. The cholesterol concomitantly traffics angiotensinogen converting enzyme (ACE2) to the viral entry site where SARS-CoV-2 docks to properly exploit entry into the cell. Cholesterol also increased binding of SARS-CoV-2 receptor binding domains. In mouse lung we found age and high fat diet induced cholesterol loading into lung tissue by up to 40%. Based on these findings, we propose a cholesterol dependent model for COVID19 lethality in elderly and the chronically ill. As cholesterol increases with age and inflammation (e.g. obesity, smoking, and diabetes), the cell surface is coated with viral entry points, optimally assembled viral entry proteins, and optimal furin priming. Importantly our model suggests problems arise when cholesterol levels are high in the tissue, not the blood. In fact, rapidly dropping cholesterol in the blood may indicate severe loading of cholesterol in peripheral tissue and a dangerous situation for escalated SARS-CoV-2 infectivity. Molecules that remove cholesterol from tissue or disrupt ACE2 localization with viral entry points or furin localization for priming in the producer cells, likely reduce the severity of COVID19 in critically ill patients.