SARS-CoV-2感染症の予後の決定因子としての免疫補体機能の同定

Identification of Immune complement function as a determinant of adverse SARS-CoV-2 infection outcome.

• Vijendra Ramlall
• Phyllis Thangaraj
• Nicholas P Tatonetti
• Sagi D Shapira

抄録

SARS-CoV-2 感染の病態生理を理解することは、治療法や公衆衛生への介入戦略にとって非常に重要である。ウイルスと宿主の相互作用は、疾患転帰の調節因子の発見につながる可能性があり、タンパク質の構造機能解析は、コロナウイルスのプロテオームの標的として、補体や凝固系を含むいくつかの免疫経路を指摘している。補体系や凝固系の調節障害に関連した病態が SARS-CoV-2 感染に関連した有害な臨床転帰に影響を与えるかどうかを明らかにするために，我々は SARS-CoV-2 感染が疑われる患者 11,116 例を対象にレトロスペクティブな観察研究を行った．その結果、SARS-CoV-2感染者では、黄斑変性の既往（補体活性化障害の代理）と凝固障害の既往（血小板減少症、血栓症、出血）が罹患率と死亡率の危険因子であり、年齢や性別では説明できないことが明らかになった。さらに、英国バイオバンクのデータを用いて、重症SARS-CoV-2感染症と補体および凝固経路に関連する遺伝的変異との関連性を評価するために、候補者駆動型のアプローチを実施した。その結果、CD55（補体活性化の負の調節因子）のeQTL、補体因子H（CFH）と補体成分4結合タンパク質α（C4BPA）のSNPを同定しました。これらは補体活性化と自然免疫で中心的な役割を果たしており、以前にゲノムワイドアソシエーション研究（GWAS）では加齢黄斑変性（AMD）との関連が報告されています。今回のデータは、補体機能がSARS-CoV-2感染の転帰を調節していることを示すだけでなく、感受性を示すいくつかの遺伝的マーカーを示唆している。この結果は、ウイルスタンパク質の構造機能解析から得られた分子情報と臨床情報学やゲノミクスを組み合わせたマルチモーダルな解析アプローチを用いて、感染に関連する免疫、感受性、臨床転帰の決定因子や予測因子を明らかにすることの価値を強調している。

Understanding the pathophysiology of SARS-CoV-2 infection is critical for therapeutics and public health intervention strategies. Viral-host interactions can guide discovery of regulators of disease outcomes, and protein structure function analysis points to several immune pathways, including complement and coagulation, as targets of the coronavirus proteome. To determine if conditions associated with dysregulation of the complement or coagulation systems impact adverse clinical outcomes associated with SARS-CoV-2 infection, we performed a retrospective observational study of 11,116 patients suspected of SARS-CoV-2 infection. We found that history of macular degeneration (a proxy for complement activation disorders) and history of coagulation disorders (thrombocytopenia, thrombosis, and hemorrhage) are risk factors for morbidity and mortality in SARS-CoV-2 infected patients - effects that could not be explained by age or sex. In addition, using data from the UK Biobank, we implemented a candidate driven approach to evaluate linkage between severe SARS-CoV-2 disease and genetic variation associated with complement and coagulation pathways. Among our findings, our scan identified previously reported eQTLs for CD55 (a negative regulator of complement activation) and SNPs in Complement Factor H (CFH) and Complement Component 4 Binding Protein Alpha (C4BPA), which play central roles in complement activation and innate immunity and were previously linked to Age Related Macular Degeneration (AMD) in a Genome-Wide Association Study (GWAS). In addition to providing evidence that complement function modulates SARS-CoV-2 infection outcome, the data point to several putative genetic markers of susceptibility. The results highlight the value of using a multi-modal analytical approach, combining molecular information from virus protein structure-function analysis with clinical informatics and genomics to reveal determinants and predictors of immunity, susceptibility, and clinical outcome associated with infection.