一般的なウイルスおよび SARS-CoV-2 への感染に関与する宿主遺伝因子のランドスケープ

The landscape of host genetic factors involved in infection to common viruses and SARS-CoV-2.

• Linda Kachuri
• Stephen S Francis
• Maike Morrison
• Yohan Bossé
• Taylor B Cavazos
• Sara R Rashkin
• Elad Ziv
• John S Witte

抄録

序論:

ヒトとウイルスは何千年にもわたって共進化を続けてきたが、その結果、複雑な宿主遺伝的構造を持つようになった。ウイルス感染に対する免疫応答の遺伝的メカニズムを理解することは、病気の病因についての洞察を提供し、公衆衛生上の介入に役立つ。

Introduction: Humans and viruses have co-evolved for millennia resulting in a complex host genetic architecture. Understanding the genetic mechanisms of immune response to viral infection provides insight into disease etiology and informs public health interventions.

方法:

我々は、英国バイオバンクコホートの参加者7924人の血清学的データを用いて、16種類のウイルスに対する28種類の抗原に対する抗体反応と生殖細胞の遺伝的変異および遺伝子発現を関連付ける包括的な研究を行った。また、2010年の英国バイオバンク対象者の検査結果を用いて、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染の遺伝的決定因子についても調査した。

Methods: We conducted a comprehensive study linking germline genetic variation and gene expression with antibody response to 28 antigens for 16 viruses using serological data from 7924 participants in the UK Biobank cohort. Using test results from 2010 UK Biobank subjects, we also investigated genetic determinants of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection.

結果:

ヒト白血球抗原（HLA）クラスII領域のシグナルは、ウイルス抗体応答を支配しており、40の独立した遺伝子座と14の独立した古典的対立遺伝子が存在し、そのうちの7つはウイルスファミリー間で多元的な効果を示した。ゲノムワイドな関連解析により、ヒトポリオマウイルスBK（BKV）の(19q13.33)、メルケル細胞ポリオマウイルス（MCV）の(5q31.2)、ヒトヘルペスウイルス7の(11q23.3)と(17q21.32)を含む、7つの新規遺伝子座位がウイルス抗体応答と関連していることが明らかになった（<5.0×10）。トランスクリプトームワイドアソシエーション解析により，ウイルス感染応答に関連する114の遺伝子が同定され，そのうちHLA領域外の12の遺伝子が同定された．また、水痘帯状疱疹ウイルスや統合失調症などの複雑な疾患とウイルス応答遺伝子との間には多元的な関係があることを明らかにしました。最後に、SARS-CoV-2の解析により、気道疾患に関与する上皮特異的な転写抑制因子であるSARS-CoV-2の感染感受性シグナルをゲノムワイドで初めて明らかにした。発現量的形質遺伝子座の標的的解析により、SARS-CoV-2の感受性を修飾する組織特異的な発現の可能性が示唆された。

Results: Signals in human leukocyte antigen (HLA) class II region dominated the landscape of viral antibody response, with 40 independent loci and 14 independent classical alleles, 7 of which exhibited pleiotropic effects across viral families. Genome-wide association analyses discovered 7 novel genetic loci associated with viral antibody response (<5.0×10), including (19q13.33) for human polyomavirus BK (BKV), (5q31.2) for Merkel cell polyomavirus (MCV), as well as (11q23.3) and (17q21.32) for human herpesvirus 7. Transcriptome-wide association analyses identified 114 genes associated with response to viral infection, 12 outside of the HLA region, including : =5.0×10 (MCV), : =1.1×10 (BKV), and : =1.1×10 (Epstein-Barr virus nuclear antigen). We also demonstrated pleiotropy between viral response genes and complex diseases, such as expression in varicella zoster virus and schizophrenia. Finally, our analyses of SARS-CoV-2 revealed the first genome-wide significant infection susceptibility signal in , an epithelial-specific transcriptional repressor implicated in airway disease. Targeted analyses of expression quantitative trait loci suggest a possible role for tissue-specific expression in modifying SARS-CoV-2 susceptibility.

結論:

我々の研究は、ウイルス感染に対する宿主応答におけるHLA領域の重要性を確認し、宿主-ウイルス相互作用の新規な遺伝的決定因子を明らかにした。これらの結果は、複雑な疾患の病因やCOVID-19の研究に示唆を与える可能性がある。

Conclusions: Our study confirms the importance of the HLA region in host response to viral infection and elucidates novel genetic determinants of host-virus interaction. Our results may have implications for complex disease etiology and COVID-19.