タチキニンシグナル伝達は、排卵前LHサージと正常LHパルスの誘導に必要である

Tachykinin signaling is required for the induction of the preovulatory LH surge and normal LH pulses.

• Silvia León
• Chrysanthi Fergani
• Rajae Talbi
• Caroline A Maguire
• Achi Gerutshang
• Stephanie B Seminara
• Victor M Navarro

抄録

タチキニン（NKA、NKB、サブスタンスP）は、Kiss1ニューロンを直接刺激して生殖に不可欠なGnRHの脈動性を制御することで、生殖の神経内分泌制御の重要な構成要素である。タキニンが生殖の成功に果たすこのような役割にもかかわらず、Tac1（NKA/SP）およびTac2（NKB）遺伝子のノックアウトマウスは生殖能力が高く、NKBシグナル伝達変異を有するヒト患者の表現型に類似しており、しばしば性腺機能低下の表現型を逆転させることがある。このことは、タチキニンのリガンド受容系のいずれかが存在しない場合でも生殖を維持するために、異なるタチキニンのリガンド受容系の間に代償機構が存在することを示唆している。この仮説を検証するために、我々は完全タチキニン欠損マウス（Tac1/Tac2KO）を作製した。雄マウスは思春期の発症が遅れ、LH脈動性（LH脈動の頻度と振幅）が低下したが、生殖能力は維持された。しかし、雌は開膣後45日以内に思春期の兆候（初発情）を示さず、LHパルスの頻度は低く（振幅は正常）、80％の雌は不妊のままであった。さらに評価を行ったところ、Tac1/Tac2KOの女性とNKBまたはSP受容体拮抗薬を投与されたWTの女性では、排卵前のLHサージが完全に消失していることが確認された。これらのデータから、思春期の発症時期とLHの脈動性におけるタキキニンの基本的な役割が確認され、排卵前LHサージの促進におけるタキキニンシグナル伝達の役割が明らかになりました。これらの知見は、タキキニンシグナル伝達が排卵の制御に支配的な役割を果たしていることを示しており、排卵障害のある女性の生殖成績を改善するための病原性メカニズムや治療標的としての可能性を示唆しています。

Tachykinins (NKA, NKB and Substance P) are important components of the neuroendocrine control of reproduction by directly stimulating Kiss1 neurons to control GnRH pulsatility, essential for reproduction. Despite this role of tachykinins for successful reproduction, knockout mice for Tac1 (NKA/SP) and Tac2 (NKB) genes are fertile, resembling the phenotype of human patients bearing NKB signaling mutations, who often reverse their hypogonadal phenotype. This suggests the existence of compensatory mechanisms among the different tachykinin ligand-receptor systems, to maintain reproduction in the absence of one of them. In order to test this hypothesis, we generated complete tachykinin deficient mice (Tac1/Tac2KO). Male mice displayed delayed puberty onset and decreased LH pulsatility (frequency and amplitude of LH pulses) but preserved fertility. However, females did not show signs of puberty onset (first estrus) within 45 days after vaginal opening, displayed low frequency (but normal amplitude) of LH pulses and 80% of them remained infertile. Further evaluation identified a complete absence of the preovulatory LH surge in Tac1/Tac2KO females as well as in WT females treated with NKB or SP receptor antagonists. These data confirmed a fundamental role for tachykinins in the timing of puberty onset and LH pulsatility and uncovered a role of tachykinin signaling in the facilitation of the preovulatory LH surge. Overall, these findings indicate that tachykinin signaling plays a dominant role in the control of ovulation, with potential implications as pathogenic mechanism and therapeutic target to improve reproductive outcomes in women with ovulation impairments.

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