ケミカルフィンガープリント解析を用いたhERGブロッカー予測に関する研究

The Study on the hERG Blocker Prediction Using Chemical Fingerprint Analysis.

• Kwang-Eun Choi
• Anand Balupuri
• Nam Sook Kang

抄録

ヒトのエーテルアゴ関連遺伝子（hERG）のカリウムチャネルを低分子で遮断すると、重篤な心臓副作用を引き起こす可能性がある。そのため、創薬の初期段階でhERGチャネルに作用する化合物をスクリーニングすることが重要である。本研究では、多様な化学構造を持つ5299種類のhERG阻害剤を多くの情報源から収集した。このデータセットに基づいて、様々な整数型およびバイナリ型のフィンガープリントを用いて、異なる機械学習（ML）およびディープラーニング（DL）アルゴリズムを評価した。また、3991化合物のトレーニングセットを用いて、定量的構造活性相関（QSAR）モデルを開発した。開発したモデルの性能は、998化合物のテストセットを用いて評価した。さらに、外部セット1（263化合物）と外部セット2（47化合物）を用いてモデルの検証を行った。全体的に、整数型のフィンガープリントを持つモデルは、フィンガープリントなし、変換された2値型のフィンガープリント、または元の2値型のフィンガープリントを持つモデルよりも優れた性能を示した。MLとDLアルゴリズムの比較から、整数型フィンガープリントはMLに適しているのに対し、2値型フィンガープリントはDLに適していることが明らかになった。本研究の結果は、指紋の合理的な選択がhERGブロッカー予測に重要であることを示している。

Human ether-a-go-go-related gene (hERG) potassium channel blockage by small molecules may cause severe cardiac side effects. Thus, it is crucial to screen compounds for activity on the hERG channels early in the drug discovery process. In this study, we collected 5299 hERG inhibitors with diverse chemical structures from a number of sources. Based on this dataset, we evaluated different machine learning (ML) and deep learning (DL) algorithms using various integer and binary type fingerprints. A training set of 3991 compounds was used to develop quantitative structure-activity relationship (QSAR) models. The performance of the developed models was evaluated using a test set of 998 compounds. Models were further validated using external set 1 (263 compounds) and external set 2 (47 compounds). Overall, models with integer type fingerprints showed better performance than models with no fingerprints, converted binary type fingerprints or original binary type fingerprints. Comparison of ML and DL algorithms revealed that integer type fingerprints are suitable for ML, whereas binary type fingerprints are suitable for DL. The outcomes of this study indicate that the rational selection of fingerprints is important for hERG blocker prediction.