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COVID-19を有する重症成人におけるヒト抗SARS-CoV-2回復期血漿の有効性と安全性を評価する。無作為化比較試験のための試験プロトコールの構造化された要約
Evaluating the efficacy and safety of human anti-SARS-CoV-2 convalescent plasma in severely ill adults with COVID-19: A structured summary of a study protocol for a randomized controlled trial.
PMID: 32513308 PMCID: PMC7276974. DOI: 10.1186/s13063-020-04422-y.
抄録
目的:
本研究の目的は、重症SARS-CoV-2感染症の入院成人を対象に、ヒト抗SARS-CoV-2回復期血漿の有効性と安全性を評価することである。
OBJECTIVES: The aim of this study is to evaluate the efficacy and safety of human anti-SARS-CoV-2 convalescent plasma in hospitalized adults with severe SARS-CoV-2 infection.
試験デザイン:
本試験は、参加者と臨床転帰評価者を盲検化した、前向き、単施設、第2相無作為化比較試験です。
TRIAL DESIGN: This is a prospective, single-center, phase 2, randomized, controlled trial that is blinded to participants and clinical outcome assessor.
参加者:
対象者は、無作為化後 14 日以内に鼻咽頭または咽頭スワブの PCR 検査で SARS-CoV-2 感染の証拠を有する成人（18 歳以上）、胸部 X 線検査での浸潤の証拠、末梢毛細血管酸素飽和度（SpO2）≦0.15 の患者。94%の室内空気、および/または補助的酸素、非侵襲的機械換気、または侵襲的機械換気の必要性があり、研究手順を実施する前に書面によるインフォームドコンセントを提供する意思と能力があるか、または法的に権限を与えられた代理人がそれを行うことができる人。除外基準には、コロナウイルス感染症2019（COVID-19）に対する抗ウイルス剤*の別の臨床試験への参加、SARS-CoV-2に対する活性を有する可能性のある抗ウイルス剤*の投与を受けていることが含まれる。血漿輸液の24時間前からの投与、5日間以上の機械的人工呼吸（体外膜酸素療法を含む）、重度の多臓器不全、NHSN/CDC基準による輸血血液製剤に対するアレルギー反応の既往、既知のIgA欠乏症、妊娠。対象者は、無作為化および血漿輸液時に入院する。*COVID-19の治療薬としてレムデシビルの使用を認める。本試験は、米国ニューヨークのコロンビア大学アービング医療センターで実施されます。
PARTICIPANTS: Eligible participants include adults (≥ 18 years) with evidence of SARS-CoV-2 infection by PCR test of nasopharyngeal or oropharyngeal swab within 14 days of randomization, evidence of infiltrates on chest radiography, peripheral capillary oxygen saturation (SpO2) ≤ 94% on room air, and/or need for supplemental oxygen, non-invasive mechanical ventilation, or invasive mechanical ventilation, who are willing and able to provide written informed consent prior to performing study procedures or who have a legally authorized representative available to do so. Exclusion criteria include participation in another clinical trial of anti-viral agent(s)* for coronavirus disease-2019 (COVID-19), receipt of any anti-viral agent(s)* with possible activity against SARS-CoV-2 <24 hours prior to plasma infusion, mechanical ventilation (including extracorporeal membrane oxygenation [ECMO]) for ≥ 5 days, severe multi-organ failure, history of allergic reactions to transfused blood products per NHSN/CDC criteria, known IgA deficiency, and pregnancy. Included participants will be hospitalized at the time of randomization and plasma infusion. *Use of remdesivir as treatment for COVID-19 is permitted. The study will be undertaken at Columbia University Irving Medical Center in New York, USA.
インターベンションと比較器:
治験薬は、抗SARS-CoV-2ヒト回復期血漿である。治験薬を調達するために、COVID-19から回復したボランティアは、スパイク三量体に対する抗SARS-CoV-2抗体の存在を1:400希釈で確認するための検査を受けます。ドナーはまた、輸血感染症（例：HIV、HBV、HCV、WNV、HTLV-I/II、T. cruzi、ZIKV）のスクリーニングを受けます。ドナーが28日以内にCOVID-19の症状を経験した場合は、鼻咽頭スワブでスクリーニングを行い、SARS-CoV-2 PCR陰性であることを確認する。血漿はニューヨーク血液センターの標準的なアフェレシス技術を用いて採取する。研究参加者は、抗SARS-CoV-2血漿1単位（200～250mL）と対照血漿1単位（200～250mL）の2：1の割合で無作為に割り付けられる。対照血漿は、輸血前に抗 SARS-CoV-2 抗体の有無を検査することはできないが、輸血後に抗 SARS-CoV-2 抗体の有無を検査し、プロトコールごとのレトロスペクティブな分析ができるようにする。
INTERVENTION AND COMPARATOR: The investigational treatment is anti-SARS-CoV-2 human convalescent plasma. To procure the investigational treatment, volunteers who recovered from COVID-19 will undergo testing to confirm the presence of anti-SARS-CoV-2 antibody to the spike trimer at a 1:400 dilution. Donors will also be screened for transfusion-transmitted infections (e.g. HIV, HBV, HCV, WNV, HTLV-I/II, T. cruzi, ZIKV). If donors have experienced COVID-19 symptoms within 28 days, they will be screened with a nasopharyngeal swab to confirm they are SARS-CoV-2 PCR-negative. Plasma will be collected using standard apheresis technology by the New York Blood Center. Study participants will be randomized in a 2:1 ratio to receive one unit (200 - 250 mL) of anti-SARS-CoV-2 plasma versus one unit (200 - 250 mL) of the earliest available control plasma. The control plasma cannot be tested for presence of anti-SARS-CoV-2 antibody prior to the transfusion, but will be tested for anti- SARS-CoV-2 antibody after the transfusion to allow for a retrospective per-protocol analysis.
主なアウトカム:
主要エンドポイントは臨床的改善までの時間である。これは、無作為化から退院までの時間、または以下の7段階の序列尺度で1ポイント改善するまでの時間のいずれか早い方と定義される。1.入院していないが、通常の活動が再開できる 2.入院していないが、通常の活動を再開することができない 3.入院しているが、補助酸素を必要としない 4. 入院しているが、補助酸素を必要とする 5. 入院しているが、高流量酸素療法または非侵襲的機械換気を必要とする 6.ECMO、侵襲的機械換気、またはその両方を必要とする入院 7.死亡 この尺度は、COVID-19 入院患者の臨床試験における有効性のエンドポイントを決定するために、世界保健機関（WHO）が推奨しているものを基に、経時的に臨床状態を評価するように設計されています。最近行われた重症COVID-19入院患者を対象としたロピナビル・リトナビルの有効性と安全性を評価した臨床試験では、免疫血漿を評価した試験の事後分析を含む、最近の重症インフルエンザ治療薬の臨床試験と同様の順序尺度が使用されました。主要な安全性評価項目は、試験期間中のグレード3および4の有害事象の累積発生率と重篤な有害事象の累積発生率です。
MAIN OUTCOMES: The primary endpoint is time to clinical improvement. This is defined as time from randomization to either discharge from the hospital or improvement by one point on the following seven-point ordinal scale, whichever occurs first. 1. Not hospitalized with resumption of normal activities 2. Not hospitalized, but unable to resume normal activities 3. Hospitalized, not requiring supplemental oxygen 4. Hospitalized, requiring supplemental oxygen 5. Hospitalized, requiring high-flow oxygen therapy or non-invasive mechanical ventilation 6. Hospitalized, requiring ECMO, invasive mechanical ventilation, or both 7. Death This scale, designed to assess clinical status over time, was based on that recommended by the World Health Organization for use in determining efficacy end-points in clinical trials in hospitalized patients with COVID-19. A recent clinical trial evaluating the efficacy and safety of lopinavir- ritonavir for patients hospitalized with severe COVID-19 used a similar ordinal scale, as have recent clinical trials of novel therapeutics for severe influenza, including a post-hoc analysis of a trial evaluating immune plasma. The primary safety endpoints are cumulative incidence of grade 3 and 4 adverse events and cumulative incidence of serious adverse events during the study period.
ランダム化:
試験参加者は、ウェブベースの無作為化プラットフォームを用いて、抗SARS-CoV-2血漿投与群と対照血漿投与群に2:1の割合で無作為に割り付けられる。予測可能性を最小限に抑えつつ、不均衡を最小化するために、異なるサイズの無作為にパームーブされたブロックを使用して治療の割り付けを作成します。
RANDOMIZATION: Study participants will be randomized in a 2:1 ratio to receive anti-SARS-CoV-2 plasma versus control plasma using a web-based randomization platform. Treatment assignments will be generated using randomly permuted blocks of different sizes to minimize imbalance while also minimizing predictability.
ブラインド化（マスキング:
研究参加者および治療後の転帰を評価する臨床医は、グループ割り付けの盲検化を行う。血液バンクと臨床研究チームは、グループ割り付けの盲検化を行わない。
BLINDING (MASKING): The study participants and the clinicians who will evaluate post-treatment outcomes will be blinded to group assignment. The blood bank and the clinical research team will not be blinded to group assignment.
無作為化される番号（サンプルサイズ:
参加者は129名を予定しており、そのうち86名が抗SARS-CoV-2群、43名が対照群となっています。参加者のうち、70％（n=72）が臨床的改善を達成すると予想される。これは、ハザード比1.5の比例ハザードモデルの下で、有意水準0.15の片側Wald検定の80％の検出力となる。
NUMBERS TO BE RANDOMIZED (SAMPLE SIZE): We plan to enroll 129 participants, with 86 in the anti-SARS-CoV-2 arm, and 43 in the control arm. Among the participants, we expect ~70% or n = 72 will achieve clinical improvement. This will yield an 80% power for a one-sided Wald test at 0.15 level of significance under the proportional hazards model with a hazard ratio of 1.5.
試験状況:
Protocol AAAS9924, Version 17APR2020, 4/17/2020 募集開始。2020年4月20日 募集中
TRIAL STATUS: Protocol AAAS9924, Version 17APR2020, 4/17/2020 Start of recruitment: April 20, 2020 Recruitment is ongoing.
トライアル登録:
ClinicalTrials.gov.NCT04359810 試験登録日。2020年4月24日 Retrospectively registered FULL PROTOCOL：完全なプロトコールは、追加ファイルとして添付されており、試験ウェブサイトからアクセスできます（追加ファイル1）。本資料の普及を促進するため、見慣れた書式は削除されています。
TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov: NCT04359810 Date of trial registration: April 24, 2020 Retrospectively registered FULL PROTOCOL: The full protocol is attached as an additional file, accessible from the Trials website (Additional file 1). In the interest of expediting dissemination of this material, the familiar formatting has been eliminated; this Letter serves as a summary of the key elements of the full protocol.