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AP-1は老化細胞の可逆的な転写プログラムを刷り込んでいる
AP-1 imprints a reversible transcriptional programme of senescent cells.
PMID: 32514071 DOI: 10.1038/s41556-020-0529-5.
抄録
老化細胞は多くの生理学的・病態生理学的プロセスに影響を与えている。老化誘導のための遺伝的・エピジェネティックな要素は同定されているが、老化能力、誘導、維持を定義する動態、エピジェネティックなメカニズム、制御ネットワークはまだ十分に理解されておらず、健康上の利益を得るために老化を意図的に治療標的にすることはできない。ここでは、エンハンサーのエピジェネティックな状態が老化細胞の運命を決定している可能性を調べた。本研究では、発がん性 RAS 誘発性老化の間の時間分解トランスクリプトームおよびエピゲノムプロファイルを作成し、様々な細胞生物学および疾患モデルにおける老化の中心的な知見を検証することで、この可能性を探った。また、エンハンサークロマチン、転写因子のリクルート、老化能力との関連を、統合的な解析と機能検証により明らかにした。また、アクチベータータンパク質1（AP-1）が、老化エンハンサーの景観を「先駆的に」形成し、老化細胞の転写プログラムを駆動する転写因子ネットワークの組織原理を定義していることを明らかにした。これらの知見により、我々は潜在的な治療的意味合いを持つ老化表現型を操作することが可能となった。
Senescent cells affect many physiological and pathophysiological processes. While select genetic and epigenetic elements for senescence induction have been identified, the dynamics, epigenetic mechanisms and regulatory networks defining senescence competence, induction and maintenance remain poorly understood, precluding the deliberate therapeutic targeting of senescence for health benefits. Here, we examined the possibility that the epigenetic state of enhancers determines senescent cell fate. We explored this by generating time-resolved transcriptomes and epigenome profiles during oncogenic RAS-induced senescence and validating central findings in different cell biology and disease models of senescence. Through integrative analysis and functional validation, we reveal links between enhancer chromatin, transcription factor recruitment and senescence competence. We demonstrate that activator protein 1 (AP-1) 'pioneers' the senescence enhancer landscape and defines the organizational principles of the transcription factor network that drives the transcriptional programme of senescent cells. Together, our findings enabled us to manipulate the senescence phenotype with potential therapeutic implications.