HMGB1の酸性尾部は、その二次構造とコンフォメーションの柔軟性を制御している。円形二色性と分子動力学シミュレーションによる研究

The acidic tail of HMGB1 regulates its secondary structure and conformational flexibility: A circular dichroism and molecular dynamics simulation study.

• Wresti L Anggayasti
• Kenta Ogino
• Eiji Yamamoto
• Erik Helmerhorst
• Kenji Yasuoka
• Ricardo L Mancera

抄録

高移動度グループボックス1（HMGB1）は、糖尿病、アルツハイマー病、癌などのいくつかの炎症性疾患の進行を誘発する損傷関連分子パターン（DAMP）分子であり、高度な糖化最終生成物のための受容体（RAGE）やトール様受容体（TLR）などの受容体との相互作用によってシグナルを誘導します。HMGB1の酸性C末端尾部は、タンパク質の本質的に乱れた領域であり、HMGB1とDNAやヒストンとの相互作用を決定することが知られています。本研究では、円二色性(CD)と分子動力学(MD)シミュレーションの組み合わせを用いて、HMGB1の構造特性を評価した。HMGB1の全長型と尾なし型を比較し、HMGB1の構造全体の安定性を維持するための酸性尾の役割を原子レベルで合理化した。実験データと一致するように、酸性の尾部は、HMGB1の全体構造を安定化する箱状ドメインと水素結合と静電相互作用の範囲を作ることを可能にする拡張された構造を採用することが予測された。酸性テールの不在は、周囲の溶媒への複数のアミノ酸の露出の増加に伴い、α-ヘリカルからより親水性ターンへの二次構造の変化につながる、すべてのアミノ酸の構造変動を増加させることが予測された。これらの構造変化は、その受容体のアクセス性に影響を与えそうなHMGB1の本質的な構造ダイナミクスを明らかにした。

High mobility group box 1 (HMGB1) is a damage-associated molecular pattern (DAMP) molecule that triggers the progression of several pro-inflammatory diseases such as diabetes, Alzheimer's disease and cancer, by inducing signals upon interaction with the receptors such as the receptor for advanced glycation end-products (RAGE) and toll-like receptors (TLRs). The acidic C-terminal tail of HMGB1 is an intrinsically disordered region of the protein which is known to determine the interaction of HMGB1 to DNA and histones. This study characterizes its structural properties using a combination of circular dichroism (CD) and molecular dynamics (MD) simulations. The full-length and tail-less forms of HMGB1 were compared to rationalise the role of the acidic tail in maintaining the stability of the entire structure of HMGB1 in atomistic detail. Consistent with experimental data, the acidic tail was predicted to adopt an extended conformation that allows it to make a range of hydrogen-bonding and electrostatic interactions with the box-like domains that stabilize the overall structure of HMGB1. Absence of the acidic tail was predicted to increase structural fluctuations of all amino acids, leading to changes in secondary structure from α-helical to more hydrophilic turns along with increased exposure of multiple amino acids to the surrounding solvent. These structural changes reveal the intrinsic conformational dynamics of HMGB1 that are likely to affect the accessibility of its receptors.

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