アンジオテンシンII受容体Ia型はマウスの高胸部脊髄損傷後の心筋萎縮に寄与しない

Angiotensin-II receptor type Ia does not contribute to cardiac atrophy following high-thoracic spinal cord injury in mice.

• Anne Järve
• Fatimunnisa Qadri
• Mihail Todiras
• Shirley Schmolke
• Michael Bader

抄録

新しい発見:

この研究の中心的な問題は何か？脊髄損傷誘発性心筋萎縮におけるアンジオテンシンIIの受容体AT1aを介して作用するレニン-アンジオテンシン系の役割は何か？主な知見とその重要性は？AT1aをノックアウトしても、胸郭レベル4の切断を受けたマウスは心筋萎縮から保護されなかった。病理組織学的徴候は認められなかったが、負荷依存性左室機能の低下（脳卒中量と心拍出量の低下）と駆出率の保存が認められた。

NEW FINDINGS: What is the central question of this study? What is the role of the renin-angiotensin system with angiotensin II acting via its receptor AT1a in spinal cord injury-induced cardiac atrophy? What is the main finding and its importance? Knockout of AT1a did not protect mice that had undergone thoracic level 4 transection from cardiac atrophy. There were no histopathological signs but there was reduced load-dependent left ventricular function (lower stroke volume and cardiac output) with preserved ejection fraction.

ABSTRACT:

脊髄損傷（SCI）は機能障害を伴うことが多い心筋萎縮を引き起こす。受容体AT1aを介したアンジオテンシンII（AngII）シグナルを持つレニン・アンジオテンシン系（RAS）がSCI後の心筋萎縮に寄与している可能性がある。雌の野生型マウス（WT、n=27）とAT1a欠損マウス（Agtr1a、n=27）を用いて、胸郭レベルT4（T4-Tx）または偽手術による脊髄切除を行った。心筋梗塞後0,7,21,28日目の心エコー検査と、心筋梗塞後1,2ヶ月目の組織学と遺伝子発現解析を行った。その結果、心筋梗塞後には心臓の萎縮が認められた。Agtr1aマウスでは脳卒中量（SV）と心拍出量（CO）がベースライン時にすでに減少していたが、心筋細胞径はWTマウスに比べてさらに小さくなっていた。心筋梗塞後のWTマウスではSVとCOが減少していた。駆出率と分画短縮は両遺伝子型ともに心筋梗塞後も維持されていた。心筋梗塞後の心筋切片には、どちらの遺伝子型でも組織学的には線維化や病理学的な徴候は認められなかった。Agtr1aの遺伝子発現は、両遺伝子型ともに心筋梗塞後2ヵ月目に上昇傾向を示し、アンジオテンシノーゲンは心筋梗塞後2ヵ月目に上昇した。AngII受容体2型(Agtr2)はWTマウスでは1ヶ月後と2ヶ月後に、Ang-(1-7)受容体(Mas)は1ヶ月後と2ヶ月後にそれぞれアップレギュレーションされ、ダウンレギュレーションされていた。また、萎縮マーカーであるAtrogin-1/MAFbxとMuRF1は心筋梗塞後に有意な上昇は認められなかった。我々のデータは、AT1aの欠損は心筋梗塞後の心筋萎縮を予防しないことを示している。

ABSTRACT: Spinal cord injury (SCI) leads to cardiac atrophy often accompanied by functional deficits. The renin-angiotensin system (RAS) with angiotensin II (AngII) signalling via its receptor AT1a might contribute to cardiac atrophy post-SCI. We performed spinal cord transection at thoracic level T4 (T4-Tx) or sham-operation in female wild-type mice (WT, n = 27) and mice deficient in AT1a (Agtr1a , n = 27). Echocardiography (0, 7, 21 and 28 days post-SCI) and histology and gene expression analyses at 1 and 2 months post-SCI were performed. We found cardiac atrophy post-SCI: reduced heart weight, reduced estimated left ventricular mass in Agtr1a , and reduced cardiomyocyte diameter in WT mice. Although, the latter as well as stroke volume (SV) and cardiac output (CO) were reduced in Agtr1a mice already at baseline, cardiomyocyte diameter was even smaller in injured Agtr1a mice compared to injured WT mice. SV and CO were reduced in WT mice post-SCI. Ejection fraction and fractional shortening were preserved post-SCI in both genotypes. There were no histological signs of fibrosis and pathology in the cardiac sections of either genotype post-SCI. Gene expression of Agtr1a showed a trend for up-regulation at 2 months post-SCI; angiotensinogen was up-regulated at 2 month post-SCI in both genotypes. AngII receptor type 2 (Agtr2) was up- and down-regulated at 1 and 2 months post-SCI in WT mice, respectively, and Ang-(1-7) receptor (Mas) at 1 and 2 months post-SCI. Atrogin-1/MAFbx and MuRF1, atrophy markers, were not significantly up-regulated post-SCI. Our data show that lack of AT1a does not protect from cardiac atrophy post-SCI.

© 2020 The Authors. Experimental Physiology © 2020 The Physiological Society.