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ATPGD1（カルノシン合成酵素）の心臓特異的な過剰発現は、ヒスチジンジペプチドレベルを増加させ、心筋虚血再灌流傷害を防ぐことができます
Cardiospecific Overexpression of ATPGD1 (Carnosine Synthase) Increases Histidine Dipeptide Levels and Prevents Myocardial Ischemia Reperfusion Injury.
PMID: 32515247 DOI: 10.1161/JAHA.119.015222.
抄録
背景 心筋虚血再灌流（I/R）傷害は、pHの不均衡、脂質過酸化産物アクロレインと4-ヒドロキシ-2-ノネナールの蓄積、ATPレベルの枯渇によって特徴づけられる複雑な病態生理学的変化と関連している。I/R傷害の個々のメディエーターに対処するように設計された心保護的な介入は、限られた有効性を示している。最近同定された酵素ATPGD1（カルノシン合成酵素）は、カルノシンのようなヒスチジルジペプチドを合成するが、細胞内pHを緩衝し、脂質過酸化生成物を抑制することで、I/R傷害の複数のエフェクターを打ち消す可能性があり、I/R傷害から心臓を保護する可能性がある。ATPGD1の心筋特異的な過剰発現は、心筋のヒスチジルジペプチドレベルを増加させ、I/R傷害から心臓を保護しました。ATPGD1トランスジェニック心臓から分離された心筋細胞は、低酸素再酸素化損傷から保護された。ATPGD1の過剰発現は、虚血性心筋細胞におけるアクロレインおよび4-ヒドロキシ-2-ノネナール蛋白質付加体の蓄積を防ぎ、単離された心筋細胞におけるアクロレインまたは4-ヒドロキシ-2-ノネナール誘発性過収縮を遅延させた。野生型マウスの心臓における低流量虚血時のATP、高エネルギーリン酸塩、細胞内pH、および解糖のレベルの変化は、ATPGD1トランスジェニック心臓では減衰した。どちらかのアルデヒドを鎮めるか、細胞内pHを緩衝することができますが、両方ではなく、2つの天然ジペプチドアナログ（アンセリンとバレニン）は、I/R損傷から保護することができませんでした。結論 外因性の投与またはヒスチジルジペプチドの強化された内因性の形成のいずれかは、細胞内pHの変化を減衰させ、脂質過酸化由来のアルデヒドの蓄積を防止することによって、I/R傷害を防ぐことができます。
BACKGROUND Myocardial ischemia reperfusion (I/R) injury is associated with complex pathophysiological changes characterized by pH imbalance, the accumulation of lipid peroxidation products acrolein and 4-hydroxy -2-nonenal, and the depletion of ATP levels. Cardioprotective interventions, designed to address individual mediators of I/R injury, have shown limited efficacy. The recently identified enzyme ATPGD1 (Carnosine Synthase), which synthesizes histidyl dipeptides such as carnosine, has the potential to counteract multiple effectors of I/R injury by buffering intracellular pH and quenching lipid peroxidation products and may protect against I/R injury METHODS AND RESULTS We report here that β-alanine and carnosine feeding enhanced myocardial carnosine levels and protected the heart against I/R injury. Cardiospecific overexpression of ATPGD1 increased myocardial histidyl dipeptides levels and protected the heart from I/R injury. Isolated cardiac myocytes from ATPGD1-transgenic hearts were protected against hypoxia reoxygenation injury. The overexpression of ATPGD1 prevented the accumulation of acrolein and 4-hydroxy -2-nonenal-protein adducts in ischemic hearts and delayed acrolein or 4-hydroxy -2-nonenal-induced hypercontracture in isolated cardiac myocytes. Changes in the levels of ATP, high-energy phosphates, intracellular pH, and glycolysis during low-flow ischemia in the wild-type mice hearts were attenuated in the ATPGD1-transgenic hearts. Two natural dipeptide analogs (anserine and balenine) that can either quench aldehydes or buffer intracellular pH, but not both, failed to protect against I/R injury. CONCLUSIONS Either exogenous administration or enhanced endogenous formation of histidyl dipeptides prevents I/R injury by attenuating changes in intracellular pH and preventing the accumulation of lipid peroxidation derived aldehydes.