大腸癌の予後バイオマーカーとしてマクロファージ遊走阻害因子1の発現を評価した

Evaluating macrophage migration inhibitory factor 1 expression as a prognostic biomarker in colon cancer.

• Lina Olsson
• Gudrun Lindmark
• Marie-Louise Hammarström
• Sten Hammarström
• Basel Sitohy

抄録

目的:

マクロファージ遊走阻害因子 1 が結腸癌の腫瘍進行に関与していることがいくつかの研究で示唆されている。我々は、大腸がん患者のリンパ節における遊走阻害因子1のmRNA発現量の決定が予後マーカーとして利用できるかどうかを検討した。

OBJECTIVE: Several studies indicate that macrophage migration inhibitory factor 1 plays a role for tumor progression in colon cancer. We investigated whether determination of migration inhibitory factor 1 mRNA expression levels in lymph nodes of colon cancer patients could be used as a prognostic marker.

方法:

移動阻害因子 1 とカルチノエンブリオニック抗原 mRNA の発現レベルを，123 例の結腸癌患者（ステージ I～IV）の原発腫瘍と局所リンパ節，および結腸癌細胞株と免疫細胞株において，定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を用いて評価した．また、遊走阻害因子1タンパク質の発現を2色免疫組織化学および免疫形態測定法で調べました。

METHODS: Expression levels of migration inhibitory factor 1 and carcinoembryonic antigen mRNAs were assessed in primary tumors and regional lymph nodes of 123 colon cancer patients (stages I-IV), and in colon cancer- and immune cell lines using quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction. Expression of migration inhibitory factor 1 protein was investigated by two-color immunohistochemistry and immunomorphometry.

結果:

移行抑制因子1のmRNAは、正常な大腸組織と比較して、原発性結腸癌腫瘍では60倍の高レベルで発現していた（中央値8.2および0.2 mRNAコピー/18S rRNA単位；p<.0001）。ヘマトキシリン-エオシン陽性リンパ節とヘマトキシリン-エオシン陰性リンパ節の間では、mRNA発現レベルに高い有意差が認められた（p<.0001）。多くの結腸癌-腫瘍細胞において、移行抑制因子1とカルチノエンブリオニック抗原蛋白質が同時に発現していた。2.19mRNAコピー/18S rRNA単位でのカットオフレベルを用いたカプランマイヤー生存モデルとハザード比分析の結果、移行阻害因子1のmRNAを高レベルで発現しているリンパ節を有する患者は、再発リスクが3.5倍（p=.04）高く、12年フォローアップ時の平均生存期間（7ヶ月、p=.03）の差は小さいが有意であることが明らかになった。

RESULTS: Migration inhibitory factor 1 mRNA was expressed at 60 times higher levels in primary colon cancer tumors compared to normal colonic tissue (medians 8.2 and 0.2 mRNA copies/18S rRNA unit; p < .0001). A highly significant difference in mRNA expression levels was found between hematoxylin-eosin positive lymph nodes and hematoxylin-eosin negative lymph nodes (p < .0001). Migration inhibitory factor 1 and carcinoembryonic antigen proteins were simultaneously expressed in many colon cancer-tumor cells. Kaplan-Meier survival model and hazard ratio analysis, using a cutoff level at 2.19 mRNA copies/18S rRNA unit, revealed that patients with lymph nodes expressing high levels of migration inhibitory factor 1 mRNA had a 3.5-fold (p = .04) higher risk for recurrence, associated with a small, but significant, difference in mean survival time (7 months, p = .03) at 12 years of follow-up.

結論:

移行阻害因子 1 の mRNA 発現レベルは重症度と関連しており、リンパ節解析により、高レベルの結腸癌患者は低レベルの患者に比べて手術後の生存期間が短いことが明らかになったが、その差は小さく、おそらく臨床現場では有用ではないと考えられる。

CONCLUSION: Although migration inhibitory factor 1 mRNA expression levels were related to severity of disease and lymph node analysis revealed that colon cancer patients with high levels had a shorter survival time after surgery than those with low levels, the difference was small and probably not useful in clinical practice.