P22077は、K48-linkedユビキチン化を促進し、TRAF6の分解を促進することにより、LPS誘導性炎症反応を阻害する

P22077 inhibits LPS-induced inflammatory response by promoting K48-linked ubiquitination and degradation of TRAF6.

• Xi-Bao Zhao
• Fei-Yang Ji
• Hong-Rui Li
• Hui-Hui Zhu
• Zi-Zhao Zhao
• Jing Ling
• Qian-Qian Di
• Xing-Yu Ma
• Wei-Lin Chen

抄録

炎症は、自己免疫疾患や代謝性疾患などの複数のヒト疾患に関連する生物学的プロセスである。したがって、炎症を緩和することは、疾患の予防や治療のために重要である。近年、脱ユビキチン化酵素（DUB）、特にユビキチン特異的プロテアーゼ7（USP7）が炎症の治療薬ターゲットとして注目されています。P22077は、USP7の阻害剤として、炎症反応や神経芽腫の増殖におけるUSP7の役割を研究してきた。しかし、抗炎症におけるP22077の役割と正確なメカニズムはいまだに不明瞭である。本研究では、P22077がTNF-α、IL-1β、IL-6、NOなどのプロ炎症性因子の放出を減衰させ、COX-2やiNOSのmRNA発現を抑制し、NF-κBやMAPKsシグナル伝達経路の活性化を抑制することをRaw264.7細胞およびマウス腹膜細胞で実証した。また、LPS刺激後のマウス腹膜マクロファージの活性化を抑制することで、炎症反応を緩和し、LPS誘発性内毒素血症を発症したC57BL/6マウスの肺損傷を軽減することが示された。機械的には、P22077は、K48を介して腫瘍壊死因子受容体関連因子6（TRAF6）の分解を促進することで、抗炎症的な役割を果たしている可能性がある。これらの知見は、抗炎症経路におけるP22077の役割の根拠と、炎症性疾患の治療へのP22077の有望な臨床応用を提供するものである。

Inflammation is a biological process associated with multiple human disorders such as autoimmune diseases and metabolic diseases. Therefore, alleviation of inflammation is important for disease prevention or treatment. Recently, deubiquitinating enzymes (DUBs), especially ubiquitin specific protease-7 (USP7) attracts increasing attention as a potential drug target for inflammation. As an inhibitor of USP7, P22077 has been used to study the roles of USP7 in inflammatory response and neuroblastoma growth. However, the role and precise mechanism of P22077 in anti-inflammatory is still indistinct. In this study, we demonstrated that P22077 could attenuate the release of pro-inflammatory factors including TNF-α, IL-1β, IL-6 and NO, suppress mRNA expression of COX-2 and iNOS, and inhibit activation of NF-κB and MAPKs signaling pathways in Raw264.7 cells and mouse peritoneal macrophages after LPS stimulation. study showed that P22077 could relieve inflammatory response and reduce the lung injury in C57BL/6 mice with LPS-induced endotoxemia. Mechanically, P22077 might play an anti-inflammatory role by promoting tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 (TRAF6) degradation via K48-linked polyubiquitination. These findings provide a rationale for the role of the P22077 in anti-inflammatory pathway and the promising clinical application of P22077 to treat inflammatory diseases.