ロフルミラストはエストロゲン不足ラットの認知障害を抑制する

Roflumilast attenuates cognitive deficits in estrogen insufficient rats.

• Ahsas Goyal
• Debapriya Garabadu

抄録

エストロゲン受容体α（ERα）アゴニストである4,4',4″-(4-プロピル-[1H]ピラゾール-1,3,5-トリイル)トリスフェノール(PPT)を含むエストロゲン補充療法は、エストロゲン不全状態のメスの認知機能を改善します。環状ヌクレオチドは、ERα受容体活性の下流媒介物質の一つと考えられており、エストロゲン分泌不全状態の管理における潜在的なターゲットとなる可能性が示唆されています。ホスホジエステラーゼ4阻害剤であるロフルミラストは、脳を含むほとんどの組織で環状アデノシン一リン酸（cAMP）のレベルを上昇させ、実験動物では認知活性があることが報告されています。そこで、本研究では、実験的にエストロゲン分泌不全が誘導されたラットを対象に、ロフルミラストのPPTの有無にかかわらず、治療効果を評価した。雌ラットを対象に、実験スケジュールの1日目（D-1）に両側卵巣摘出術によりエストロゲン不全を誘導した。ロフルミラスト（0.3および1.0 mg/kg、p.o.）およびPPT（333μg/kg、i.p.）は、行動試験中の卵巣摘出誘発性認知障害を減衰させた。ロフルミラストとPPTはラット海馬と前頭前野のコリン作動性機能とcAMPレベルを増加させた。さらに、卵巣摘出術による両脳領域におけるERαのリン酸化の程度の低下は、ロフルミラストまたはPPTの単剤投与により抑制された。興味深いことに、ロフルミラスト1.0mg/kgとPPTの併用療法は、単剤療法よりも優れた治療効果を示しました。また、ロフルミラストは、PPTによるリン酸化プロテインキナーゼB（Akt）の発現量の増加を促進しました。このことから、ロフルミラストとPPTの併用は、エストロゲン分泌不全誘発性障害の管理における治療オプションとなりうると考えられます。

Estrogen replacement therapy including specific estrogen receptor alpha (ERα) agonist, 4,4',4″-(4-propyl-[1H] pyrazole-1,3,5-triyl) trisphenol (PPT), improves cognitive function in the females with estrogen insufficiency condition. It is well suggested that the cyclic nucleotides are considered as one of the downstream mediators to ERα receptor activity and they can be hypothesized as a potential target in the management of estrogen insufficiency condition. Roflumilast, a phosphodiesterase-4 inhibitor, increases the level of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) in most of the tissues including the brain, and is reported to have procognitive activity in the experimental animals. Hence, the present study evaluated the therapeutic effect of roflumilast with or without PPT in rats with experimentally-induced estrogen insufficiency. Estrogen insufficiency was induced in female rats through bilateral ovariectomy on day-1 (D-1) of the experimental schedule. Roflumilast (0.3 and 1.0 mg/kg; p.o.) and PPT (333µg/kg; i.p.) attenuated ovariectomy-induced cognitive deficits in the rodents during behavioral tests. Roflumilast and PPT increased the cholinergic function and cAMP level in the rat hippocampus and prefrontal cortex. Further, ovariectomy-induced decrease in the extent of phosphorylation of ERα in both the brain regions was attenuated with the monotherapy of either roflumilast or PPT. Interestingly, the combination of 1.0 mg/kg roflumilast and PPT exhibited better therapeutic effectiveness than their monotherapy. In addition, roflumilast facilitated PPT-induced increase in the level of expression of phosphorylated protein kinase-B (Akt) in both the rat brain regions. Hence, it can be assumed that the combination of roflumilast and PPT could be a therapeutic option in the management of estrogen insufficiency-induced disorders.