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CBP/β-カテニン相互作用を標的としたがん促進膵星状細胞の活性化の抑制
Targeting the CBP/β-Catenin Interaction to Suppress Activation of Cancer-Promoting Pancreatic Stellate Cells.
PMID: 32516943 PMCID: PMC7352534. DOI: 10.3390/cancers12061476.
抄録
背景:
サイクリックAMP応答エレメント結合タンパク質（CBP）/β-カテニンシグナル伝達経路は、様々な臓器系において増殖や線維化を促進することが知られていますが、膵臓癌におけるデスモプラシアや慢性膵炎における線維化の主要なエフェクター細胞である膵臓ステラート細胞（PSC）の活性化におけるその役割については、ほとんど知られていません。
BACKGROUND: Although cyclic AMP-response element binding protein-binding protein (CBP)/β-catenin signaling is known to promote proliferation and fibrosis in various organ systems, its role in the activation of pancreatic stellate cells (PSCs), the key effector cells of desmoplasia in pancreatic cancer and fibrosis in chronic pancreatitis, is largely unknown.
方法:
本研究では、膵臓細胞の活性化におけるCBP/β-カテニンシグナル伝達経路の役割を調べるために、低分子特異的CBP/β-カテニンアンタゴニストICG-001をマウスおよびヒト膵臓細胞に投与し、活性化パラメータに対する治療効果を検討した。
METHODS: To investigate the role of the CBP/β-catenin signaling pathway in the activation of PSCs, we have treated mouse and human PSCs with the small molecule specific CBP/β-catenin antagonist ICG-001 and examined the effects of treatment on parameters of activation.
結果:
我々は、CBP/β-カテニンアンタゴニストがPSCの活性化を抑制することを初めて報告した。α平滑筋アクチン（α-SMA/Acta2）、コラーゲンI型α1（Col1a1）、プロリル4-ヒドロキシラーゼ、サバイビンなどの「活性化」マーカーの低下、鎮静化と関連するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（Ppar-γ）のアップレギュレーション、および遊走の減少を示した。
RESULTS: We report for the first time that CBP/β-catenin antagonism suppresses activation of PSCs as evidenced by their decreased proliferation, down-regulation of "activation" markers, e.g., α-smooth muscle actin (α-SMA/Acta2), collagen type I alpha 1 (Col1a1), Prolyl 4-hydroxylase, and Survivin, up-regulation of peroxisome proliferator activated receptor gamma (Ppar-γ) which is associated with quiescence, and reduced migration; additionally, CBP/β-catenin antagonism also suppresses PSC-induced migration of cancer cells.
結論:
CBP/β-カテニン拮抗薬は、PSCの活性化を抑制する新しい治療戦略であり、膵臓癌のPSC促進に対抗するのに有効である可能性がある。
CONCLUSION: CBP/β-catenin antagonism represents a novel therapeutic strategy for suppressing PSC activation and may be effective at countering PSC promotion of pancreatic cancer.