乳がん細胞のシアル酸代謝工学は、接着と移行を妨害する

Sialic Acid Metabolic Engineering of Breast Cancer Cells Interferes with Adhesion and Migration.

• Manimozhi Nagasundaram
• Rüdiger Horstkorte
• Vinayaga Srinivasan Gnanapragassam

抄録

乳がんは、女性に最も多く診断されるがんであり、世界的に見て2番目に多いがんによる死亡原因となっています。乳がんの管理をめぐる大きな問題は、その不均一性の高さと治療抵抗性の発達にあります。そのため、より良い診断と治療のためには、乳がんの基本的な生物学を理解することが重要です。タンパク質のシアル化は、糖タンパク質の重要な翻訳後修飾であり、腫瘍の進行や転移にも関与しています。シアル酸（Sia）の発現の増加は、受容体-リガンド相互作用を阻害し、免疫系から腫瘍細胞を保護する可能性がある。さらに、細胞膜上のSia含量は、化学療法や放射線療法に対する癌の抵抗性にも関与していると考えられています。本研究では、アシル側鎖が延長された非天然Sia前駆体を用いてMCF-7乳癌細胞を糖鎖工学的に作製した。これらのSia前駆体を用いてMCF-7細胞を培養したところ、天然Sia（-アセチルニューラミン酸）の発現が有意に低下することが観察された。また、細胞接着を阻害する神経細胞接着分子NCAMの特異的なグリコシル化であるポリSiaの発現が低下した。我々は、シアル酸工学は、i)乳がんにおけるSiaの生物学的役割を研究するための新たな機会を開き、ii)乳がん細胞生物学におけるシアル酸依存性の複合的な細胞変化を調べるためのツールボックスを提供すると結論付けた。

Breast cancer is the most frequent cancer diagnosed in women and the second most common cancer-causing death worldwide. The major problem around the management of breast cancer is its high heterogeneity and the development of therapeutic resistance. Therefore, understanding the fundamental breast cancer biology is crucial for better diagnosis and therapy. Protein sialylation is a key posttranslational modification of glycoproteins, which is also involved in tumor progression and metastasis. Increased expression of sialic acids (Sia) can interfere in receptor-ligand interactions and might protect tumor cells from the immune system. Furthermore, Sia content on the cell membrane plays a role in cancer resistance towards chemo- and radiation therapy. In this study, we glycoengineered MCF-7 breast cancer cells using a series of non-natural Sia precursors, which are prolonged in their acyl side chain. We observed a significant reduction in the natural Sia (-Acetylneuraminic acid) expression after cultivation of MCF-7 cells with these Sia precursors. In addition, the expression of polySia, a unique glycosylation of the neural cell adhesion molecule NCAM, which interferes with cell adhesion, was decreased. We conclude that sialic acid engineering i) opens up novel opportunities to study the biological role of Sia in breast cancer and ii) provides a toolbox to examine the sialic acid-dependent complex cellular alterations in breast cancer cell biology.