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大腸癌における循環25-OHビタミンDの変動と分泌されたフリル関連タンパク質2のメチル化との関連性
Association between variation of circulating 25-OH vitamin D and methylation of secreted frizzled-related protein 2 in colorectal cancer.
PMID: 32517740 PMCID: PMC7285750. DOI: 10.1186/s13148-020-00875-9.
抄録
背景:
大腸癌（CRC）は、新生物の形質転換の過程で大腸細胞にエピジェネティックな遺伝的変化が蓄積されることで生じるが、その際にWntシグナル伝達経路の活性化がCRC発症の共通のメカニズムとなっている。Wnt経路は主にWntアンタゴニストによって制御されており、SFRPファミリーとして知られている。実際、SFRP2はCRC診断の非侵襲的バイオマーカーとして提案されている。ビタミンDはまた、結腸癌細胞におけるWntシグナル伝達をアンタゴニストする。いくつかの研究で、ビタミンDがDNAメチル化を変化させることが示されているが、そのメカニズムはまだ明らかになっていない。そこで、本研究の目的は、循環中の25-OHビタミンD（ビタミンDの30パーセンタイル）とSFRP2のメチル化との間に関連性を見いだすことであった。
BACKGROUNDS: Colorectal cancer (CRC) results from the accumulation of epigenetic and genetic changes in colon cells during neoplasic transformation, which the activation of Wingless (Wnt) signaling pathway is a common mechanism for CRC initiation. The Wnt pathway is mainly regulated by Wnt antagonists, as secreted frizzled-related protein (SFRP) family. Indeed, SFRP2 is proposed as a noninvasive biomarker for CRC diagnosis. Vitamin D also antagonizes Wnt signaling in colon cancers cells. Several studies showed that vitamin D was able to alter DNA methylation, although this mechanism is not yet clear. Therefore, the aim of this study was to find an association between circulating 25-OH vitamin D (30th percentile of vitamin D) and the SFRP2 methylation.
方法:
合計 67 人の CRC 患者が本研究に含まれた。これらの患者を，ビタミン D の 30 パーセンタイルに基づいて 2 つのグループに細分化した（20 人の患者はビタミン D の 30 パーセンタイル以下，47 人の患者はビタミン D の 30 パーセンタイル以上であった）．末梢血単核細胞（PBMCs）、内臓脂肪組織（VAT）、CRC腫瘍組織、および隣接する腫瘍のない領域におけるSFRP2のメチル化を調べた。また、SFRP2メチル化と発がん性遺伝子および脂肪原性遺伝子のメチル化との関係を決定した。最後に、ヒト大腸がん細胞株116（HCT116）において、SFRP2メチル化に対するビタミンDの効果を検証し、30パーセンタイル以下のビタミンDによるネオアジュバント療法とSFRP2プロモーターのメチル化との関連を検討した。
METHODS: A total of 67 CRC patients were included in the study. These patients were subdivided into two groups based on their 30th percentile vitamin D (20 patients were below, and 47 participants were above the 30th percentile of vitamin D). We investigated the SFRP2 methylation in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), visceral adipose tissue (VAT), CRC tumor tissue, and adjacent tumor-free area. We also determined the relationship between SFRP2 methylation and methylation of carcinogenic and adipogenic genes. Finally, we tested the effect of vitamin D on the SFRP2 methylation in human colorectal carcinoma cell lines 116 (HCT116) and studied the association of neoadjuvant therapy under the 30th percentile vitamin D with SFRP2 promoter methylation.
結果:
SFRP2プロモーターのメチル化は、腫瘍領域ではインスリンおよびインスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（HOMA-IR）と正の相関があったが、HDL-cとは負の相関があった。SFRP2のメチル化は、腫瘍領域におけるT細胞リンパ腫浸潤・転移1（TIAM1）のメチル化およびVATにおけるCCAAT/エンハンサー結合タンパク質α（C/EBPα）とも相関していた。ビタミンDによる治療は、HCT116細胞株のSFRP2メチル化に影響を与えなかった。最後に、ネオアジュバント治療は、線形回帰モデルの下で、より高い循環25-OHビタミンDとSFRP2のメチル化と相関していた。
RESULTS: SFRP2 methylation in tumor area was decreased in patients who had higher levels of vitamin D. SFRP2 promoter methylation was positively correlated in tumor area with insulin and homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) but negatively correlated with HDL-c. SFRP2 methylation was also correlated with T cell lymphoma invasion and metastasis 1 (TIAM1) methylation in tumor area and CCAAT/enhancer-binding protein alpha (C/EBPα) in VAT. Treatment with vitamin D did not affect SFRP2 methylation in HCT116 cell line. Finally, neoadjuvant treatment was correlated with higher circulating 25-OH vitamin D and SFRP2 methylation under linear regression model.
結論:
これらの結果から、ビタミンDの高値はSFRP2プロモーターメチル化の低値と関連していることが示唆された。したがって、我々の結果は、ビタミンDがDNAメチル化にエピジェネティックな影響を与える可能性を示唆している可能性がある。最後に、ビタミンDの増加は、ネオアジュバント治療に対する反応の改善に寄与する可能性がある。
CONCLUSION: Our results showed that higher circulating vitamin D is associated with low SFRP2 promoter methylation. Therefore, our results could suggest that vitamin D may have an epigenetic effect on DNA methylation. Finally, higher vitamin D could contribute to an improvement response to neoadjuvant treatment.