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抗大腸がん剤としての高密度置換ピラゾール-ピラジン類の無触媒ワンポット合成
Catalyst-Free One-Pot Synthesis of Densely Substituted Pyrazole-Pyrazines as Anti-Colorectal Cancer Agents.
PMID: 32518332 PMCID: PMC7283261. DOI: 10.1038/s41598-020-66137-z.
抄録
多様な構造を持つ複雑なピラゾール-ピラジン類をワンポットで迅速に合成するために、初の無触媒ポストUgiカスケード反応法を開発しました。この新しいカスケード反応は、三重結合のC-β位置にあるアレンとピラゾールの分子内N2-アリール化反応を特徴としている。大腸癌細胞株であるHCT116及びSW620を用いたスクリーニングにより、生理活性化合物を生成するための方法論の実現可能性を検証した。その結果、HCT116及びSW620に対してそれぞれ1.3及び1.8μMのICを有するリード化合物7hをグラムプロセス合成スケールで7時間で合成し、精製することができた。機械的試験の結果、化合物7hは、ヒト大腸癌細胞において、G2/M期の細胞周期停止を誘導し、増殖と生存を阻害することが示された。このことから、化合物7hは、新規抗大腸がん剤の開発に向けた有望な出発点となると考えられます。
The first catalyst-free post-Ugi cascade methodology was developed for expeditious access to structurally diverse and complex pyrazole-pyrazines in one-pot. This novel cascade reaction features an intramolecular N2-arylation of pyrazoles with allenes at the C-β position of triple bond. Screening in the colorectal cancer cell lines HCT116 and SW620 validated the feasibility of the methodology for generating bioactive compounds. The lead compound 7h which is active against HCT116 and SW620 with IC of 1.3 and 1.8 µM, respectively, can be synthesized and purified in a gram process synthetic scale in 7 hours. The mechanical studies indicated that compound 7h can induce cell cycle arrest in the G2/M phase and inhibit proliferation and viability in human colon cancer cells. Overall, compound 7h is represented as a promising starting point for the development of new anti-colorectal cancer drugs.