難治性膠芽腫患者におけるPD-1およびIDO阻害に続発する血球貪食性リンパ組織球症

Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Secondary to PD-1 and IDO Inhibition in a Patient with Refractory Glioblastoma.

• Rohit Thummalapalli
• Thatcher Heumann
• Julie Stein
• Sarah Khan
• David S Priemer
• Amy S Duffield
• John Laterra
• Rima Couzi
• Michael Lim
• Matthias Holdhoff

抄録

免疫チェックポイント阻害（ICI）をベースとしたアプローチは、多数の固形腫瘍の治療風景を一変させた。膠芽腫（GBM）は侵攻性であり、ほとんどの場合致死的な疾患であるため、新しい治療法の選択肢が必要とされており、難治性のGBMにおいては、二剤併用療法を含む免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせが検討され始めている。固形腫瘍におけるICIベースのアプローチの採用が拡大しているが、原発性血液有害事象を含む免疫関連有害事象（IRAE）の理解が向上してきている。多発性血液学的有害事象に対する管理ガイドラインは確立されているが、ICI治療による二次的な血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の出現はほとんど報告されておらず、その病態と最適な管理については不完全に理解されていない。我々は，PD-1とインドレアミンピロール2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）阻害薬による治療を受けた難治性GBMの既往歴を持つ74歳男性の症例を紹介する。血清検査と脾臓および骨髄病理検査はHLHと一致しており、ステロイドに難治性であり、最終的には急速な臨床的衰退をもたらした。ここでは、固形癌におけるICI療法に続発したHLHの先行例をレビューし、この患者のHLH症候群の急速な発症と難治性に寄与する可能性のある機序を探っている。ICI療法に続発する新たな血液学的IRAEとしてHLHをさらに強調し、PD-1やその他の免疫チェックポイント阻害薬による治療を受けた患者の血液学的IRAEとしてHLHを特徴的なものとして認識し始めることを新たな診療ガイドラインに提案したい。

Immune checkpoint inhibition (ICI)-based approaches have transformed the treatment landscape of numerous solid tumors. Glioblastoma (GBM) is an aggressive and almost universally fatal disease which is in need of novel treatment options, and combinations of immune checkpoint inhibitors, including dual agent therapy, are starting to be explored in refractory GBM. Growing adoption of ICI-based approaches in solid tumors has been met with improved understanding of immune-related adverse events (IRAEs), including primary hematologic adverse events. Although management guidelines for multiple hematologic IRAEs have been established, the emergence of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) secondary to ICI therapy has only rarely been described, and its pathogenesis and optimal management are incompletely understood. We present the case of a 74-year-old male with a history of refractory GBM treated with PD-1 and indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase (IDO) inhibition who experienced acute liver injury, followed by progressive fevers, altered mental status, and cytopenias. Serum studies and examination of spleen and bone marrow pathology were consistent with HLH, which was refractory to steroids and ultimately resulted in his rapid clinical decline. Here, we review prior cases of HLH secondary to ICI therapy across solid tumors, and explore potential mechanisms contributing to the rapid onset and refractory nature of our patient's HLH syndrome. We hope to further highlight HLH as an emerging hematologic IRAE secondary to ICI therapy, and suggest that new practice guidelines begin to recognize HLH as a characteristic hematologic IRAE in patients treated with PD-1 and other immune checkpoint inhibitors.

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