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転移性乳がん治療のためのxCT細胞外ドメインを有するVLPベースのワクチンの開発
Development of a VLP-Based Vaccine Displaying an xCT Extracellular Domain for the Treatment of Metastatic Breast Cancer.
PMID: 32521631 PMCID: PMC7352461. DOI: 10.3390/cancers12061492.
抄録
転移性乳がん（MBC）は、再発と従来の治療法への抵抗性により、女性のがん死亡原因の第一位である。したがって、MBCは新たな治療法に対する重要なアンメット・メディカル・ニーズを示している。本論文では、新生児転移の形成を抑制し、最終的にMBC患者の生存期間を延長するために、ウイルス様粒子（VLP）をベースとしたワクチン（AX09）を作製した。この目的のために、我々はバクテリオファージMS2 VLPを改変し、腫瘍の進行や転移形成に関与するxCTの細胞外ループを表示するようにしました。このタンパク質のレベルの上昇は、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）を含む浸潤性乳管腫瘍の高い割合で観察され、全生存率の低下と相関しています。さらに、xCTの発現は、ごく一部の正常細胞型に限定されている。ここで、我々はいくつかの乳腺管腫瘍マウスモデルでAX09を試験し、AX09が耐容性が高く、xCTに対する強い抗体反応を誘発することを示した。この抗体応答は、in vitroではxCTの機能を阻害し、in vivoでは転移形成を抑制する結果となった。このように、AX09はMBCに対する有望な新規アプローチであり、現在、臨床開発に向けて進められています。
Metastatic breast cancer (MBC) is the leading cause of cancer death in women due to recurrence and resistance to conventional therapies. Thus, MBC represents an important unmet clinical need for new treatments. In this paper we generated a virus-like particle (VLP)-based vaccine (AX09) to inhibit de novo metastasis formation and ultimately prolong the survival of patients with MBC. To this aim, we engineered the bacteriophage MS2 VLP to display an extracellular loop of xCT, a promising therapeutic target involved in tumor progression and metastasis formation. Elevated levels of this protein are observed in a high percentage of invasive mammary ductal tumors including triple negative breast cancer (TNBC) and correlate with poor overall survival. Moreover, xCT expression is restricted to only a few normal cell types. Here, we tested AX09 in several MBC mouse models and showed that it was well-tolerated and elicited a strong antibody response against xCT. This antibody-based response resulted in the inhibition of xCT's function in vitro and reduced metastasis formation in vivo. Thus, AX09 represents a promising novel approach for MBC, and it is currently advancing to clinical development.