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アラントラクトンとゲルマクロンの肝毒性。分化したHepaRG細胞におけるコレステロールおよび脂質代謝への影響
The Hepatotoxicity of Alantolactone and Germacrone: Their Influence on Cholesterol and Lipid Metabolism in Differentiated HepaRG Cells.
PMID: 32521813 PMCID: PMC7353089. DOI: 10.3390/nu12061720.
抄録
セスキテルペン類のアラントラクトン（ATL）とゲルマクロン（GER）は、天然由来の潜在的な抗がん剤である。これらの毒性と生物学的活性は、肝細胞様モデルである分化したHepaRG(dHepaRG)細胞を用いて評価されている。dHepaRG細胞を24時間処理した後の細胞生存率の半値最大抑制濃度は、ATLでは約60μM、GERでは約250μMであった。しかし、両方のセスキテルペンは非毒性の濃度で活性酸素種（ROS）形成を誘導し、成熟肝細胞のいくつかの機能マーカーのmRNA発現を有意に阻害します。同様に、シグナル伝達物質および転写活性化因子3（STAT3）、活性化B細胞の核内因子κ-光鎖エンハンサー（NF-κB）およびその転写標的である細胞間接着分子1（ICAM-1）のタンパク質レベルを低下させます。BATMAN-TCM解析の結果をもとに、セスキテルペンのコレステロールおよび脂質代謝への影響を検討した。その結果、セスキテルペンがコレステロールと脂質の代謝を阻害し、その間に3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA還元酵素（HMGCR）とステロール調節因子結合蛋白質2（SREBP-2）のタンパク質発現、および遺伝子のmRNA発現に影響を与えた。結論として，2種のセスキテルペンは，非毒性濃度では活性酸素誘導を，やや毒性のある濃度ではコレステロールおよび脂質代謝に変化をもたらし，ヒトに投与すると肝障害のリスクがあることが示唆された。
The sesquiterpenes alantolactone (ATL) and germacrone (GER) are potential anticancer agents of natural origin. Their toxicity and biological activity have been evaluated using the differentiated HepaRG (dHepaRG) cells, a hepatocyte-like model. The half-maximal inhibitory concentrations of cell viability after 24-h treatment of dHepaRG cells are approximately 60 µM for ATL and 250 µM for GER. However, both sesquiterpenes induce reactive oxygen species (ROS) formation in non-toxic concentrations and significantly dysregulate the mRNA expression of several functional markers of mature hepatocytes. They similarly decrease the protein level of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) and their transcription target, intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1). Based on the results of a BATMAN-TCM analysis, the effects of sesquiterpenes on cholesterol and lipid metabolism were studied. Sesquiterpene-mediated dysregulation of both cholesterol and lipid metabolism was observed, during which these compounds influenced the protein expression of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR) and sterol regulatory element-binding protein 2 (SREBP-2), as well as the mRNA expression of , , , , , and genes. In conclusion, the two sesquiterpenes caused ROS induction at non-toxic concentrations and alterations in cholesterol and lipid metabolism at slightly toxic and toxic concentrations, suggesting a risk of liver damage if administered to humans.