サーカディアンクロックとmTORC1経路間のクロストークダイナミクス

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J. Theor. Biol..2020 Jun;501:110360. S0022-5193(20)30215-0. doi: 10.1016/j.jtbi.2020.110360.Epub 2020-06-07.

サーカディアンクロックとmTORC1経路間のクロストークダイナミクス

Crosstalk dynamics between the circadian clock and the mTORC1 pathway.

José G Guerrero-Morín
Moisés Santillán

PMID: 32522472 DOI: 10.1016/j.jtbi.2020.110360.

抄録

サーカディアンクロックと細胞の代謝制御ネットワークの間のクロストークは、昼夜サイクルに対する生物の適切な応答を確保するために非常に重要です。mTORタンパク質の分解速度を制御することで、概日時計がmTORタンパク質にリズミカルなリズムを与えているのに対し、mTORC1の活性は細胞レベルでの概日振動の周期を減少させ、振幅を増大させるという現在知られていないメカニズムを持っている。本研究では、数学的決定論的なDAE（微分代数方程式）モデルを開発し、mTORC1がこのような概日時計の制御を行うための相互作用の可能性を探りました。その結果、mTORC1はコアサーカディアンクロック蛋白質BMAL1の翻訳制御によって振幅を制御し、BMAL1の翻訳後局在化を制御することで周期調整を行うことが示唆されました。我々のモデルでは、BMAL1の局在化をmTORC1が制御することで振動を抑制し、BMAL1の翻訳を制御することで振動を抑制していることから、振動のロバスト性を確保するためには、両方のレベルの制御が必要であることが示唆されます。以上の結果から、mTORC1が概日リズムに与える影響の重要性が明らかになりました。

Crosstalk between the circadian clock clockwork and cellular metabolic regulatory networks is crucial to ensure an adequate response of an organism to the day/night cycle. mTOR (mammalian/mechanistic target of rapamycin) is a master growth regulator and sensor of nutrient status, which is part of the mTOR complex 1 (mTORC1). While the circadian clock confers rhythmicity to the mTOR protein by regulating its degradation rate, mTORC1 activity diminishes period and augments amplitude of circadian oscillations at the cellular level by a currently unknown mechanism. Here, we develop a mathematical deterministic DAE (differential-algebraic equation) model, to explore the possible interactions that allow mTORC1 to display such regulation of the core circadian clock. Our results suggest that mTORC1 is capable of regulating amplitude by exerting translational control on core the clock protein BMAL1, and that period-tuning is achieved by controlling post-translational localization of BMAL1. Since, in our model, mTORC1 control of BMAL1 localization greatly diminishes the ability of the clock to oscillate, and regulation of BMAL1 translation reduces this effect, our results also suggest that both levels of regulation must be present to ensure the robustness of oscillations. Together, the above results emphasize the importance of the influence of mTORC1 on the circadian rhythms.