全身性硬化症の病因と性差へのエピジェネティクスの貢献：包括的な概要

The contribution of epigenetics to the pathogenesis and gender dimorphism of systemic sclerosis: a comprehensive overview.

• Bianca Saveria Fioretto
• Irene Rosa
• Eloisa Romano
• Yukai Wang
• Serena Guiducci
• Guohong Zhang
• Mirko Manetti
• Marco Matucci-Cerinic

抄録

全身性硬化症（SSc）は、広範な血管障害と機能不全、血管新生の障害、免疫異常、皮膚と内臓の進行性線維化によって特徴づけられる原因不明の生命を脅かす結合組織障害である。ここ数年の研究の新しい傾向として、SScの病態に関連する遺伝子における異常なエピジェネティック修飾の報告が増加しており、遺伝学以外にもエピジェネティクスが疾患の発生および臨床症状において極めて重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。他の多くの自己免疫疾患と同様に、SScは顕著な女性優位性を示し、この性別不均衡の理由はまだ完全には解明されていないとしても、多くの性別および免疫関連遺伝子を含むX染色体が、このような性別に偏った有病率に役割を果たしている可能性があるように思われる。SScの遺伝的背景の簡単な要約に加えて、このレビューでは、SScの病態生理の根底にあるエピジェネティックな変化に関する最新の知見を包括的に紹介している。特にX染色体上に位置する遺伝子の遺伝的変異に焦点を当て、SScの感受性と臨床表現型に影響を与えうる主なX-linked epigenetic modificationsに焦点を当てている。最近の進歩に基づいて、エピジェネティクスデータをゲノム解析、トランスクリプトーム解析、プロテオーム解析、メタボローム解析と統合することで、将来的にはSScにおけるエピジェネティクスの機能的意味合いをよりよく理解することができ、疾患の病態解明と革新的な治療アプローチの開発につながると期待されています。

Systemic sclerosis (SSc) is a life-threatening connective tissue disorder of unknown etiology characterized by widespread vascular injury and dysfunction, impaired angiogenesis, immune dysregulation and progressive fibrosis of the skin and internal organs. Over the past few years, a new trend of investigations is increasingly reporting aberrant epigenetic modifications in genes related to the pathogenesis of SSc, suggesting that, besides genetics, epigenetics may play a pivotal role in disease development and clinical manifestations. Like many other autoimmune diseases, SSc presents a striking female predominance, and even if the reason for this gender imbalance has yet to be completely understood, it appears that the X chromosome, which contains many gender and immune-related genes, could play a role in such gender-biased prevalence. Besides a short summary of the genetic background of SSc, in this review we provide a comprehensive overview of the most recent insights into the epigenetic modifications which underlie the pathophysiology of SSc. A particular focus is given to genetic variations in genes located on the X chromosome as well as to the main X-linked epigenetic modifications that can influence SSc susceptibility and clinical phenotype. On the basis of the most recent advances, there is realistic hope that integrating epigenetic data with genomic, transcriptomic, proteomic and metabolomic analyses may provide in the future a better picture of their functional implications in SSc, paving the right way for a better understanding of disease pathogenesis and the development of innovative therapeutic approaches.

© The Author(s), 2020.