有機リン酸塩誘発性ベンゾジアゼピン不応性てんかんおよび神経障害に対する代替抗けいれん薬としてのフェノバルビタールの検討

Phenobarbital as alternate anticonvulsant for organophosphate-induced benzodiazepine-refractory status epilepticus and neuronal injury.

• Doodipala Samba Reddy
• Dheepthi Perumal
• Victoria Golub
• Andy Habib
• Ramkumar Kuruba
• Xin Wu

抄録

目的:

ジイソプロピルフルオロホスフェート（DFP）やソマンなどの有機リン酸塩（OP）は、発作、難治性状態てんかん（SE）、および脳障害を引き起こす致死的な化学物質である。晩期または難治性のSEに最適な治療法はほとんどない。フェノバルビタールは、通常、ロラゼパム、ジアゼパム、またはミダゾラムがSEを止められなかった後のSEの第二選択薬である。実質的には、第一応答者が化学物質事件に到着して支援するためには、40分以内の投与が必要なことが多い。しかし，OP中毒後40分後にフェノバルビタールを投与しても効果があるかどうかは不明である。そこで，本研究では，OP中毒後40分後のフェノバルビタール投与の有効性を検討した。

Objective: Organophosphates (OPs) such as diisopropylfluorophosphate (DFP) and soman are lethal chemical agents that can produce seizures, refractory status epilepticus (SE), and brain damage. There are few optimal treatments for late or refractory SE. Phenobarbital is a second-line drug for SE, usually after lorazepam, diazepam, or midazolam have failed to stop SE. Practically, 40 minutes or less is often necessary for first responders to arrive and assist in a chemical incident. However, it remains unclear whether administration of phenobarbital 40 minutes after OP intoxication is still effective. Here, we investigated the efficacy of phenobarbital treatment at 40 minutes postexposure to OP intoxication.

方法:

急性難治性SEをラットに標準的なパラダイムに従ってDFP注射で誘発した。40分後にフェノバルビタールを筋肉内投与（30-100mg/kg）し、ビデオ脳波記録により発作活動の進行をモニターした。脳損傷の程度は、DFP注射の3日後に神経病理学的解析による神経変性と神経細胞損傷の非バイアスステレオロジーによる評価を行った。

Methods: Acute refractory SE was induced in rats by DFP injection as per a standard paradigm. After 40 minutes, subjects were given phenobarbital intramuscularly (30-100 mg/kg) and progression of seizure activity was monitored by video-EEG recording. The extent of brain damage was assessed 3 days after DFP injections by neuropathology analysis of neurodegeneration and neuronal injury by unbiased stereology.

結果:

フェノバルビタールは用量依存的な発作保護効果を示した。30および60mg/kgでSEの大幅な減少が認められ、100mg/kgでは治療後40分以内に完全な発作停止が認められた。神経病理学的所見では、100mg/kg群ではSEに関連する脳領域で有意な神経保護が認められた。高用量投与により、難治性のSEおよび神経細胞障害に対する保護が大きくなったが、生存率の改善とは正の相関を示さなかった。さらに、フェノバルビタールは麻酔状態や昏睡状態、さらには死を含む重篤な副作用を引き起こした。

Results: Phenobarbital produced a dose-dependent seizure protection. A substantial decrease in SE was evident at 30 and 60 mg/kg, and a complete seizure termination was noted at 100 mg/kg within 40 minutes after treatment. Neuropathology findings showed significant neuroprotection in 100 mg/kg cohorts in brain regions associated with SE. Although higher doses resulted in greater protection against refractory SE and neuronal damage, they did not positively correlate with improved survival rate. Moreover, phenobarbital caused serious adverse effects including anesthetic or comatose state and even death.

意義:

フェノバルビタールは、病院でのOP誘発性屈折性SEに対する代替抗けいれん薬として使用されている。生存率や心肺機能に悪影響を及ぼすため、慎重なリスク・ベネフィット分析が必要である。しかし、病院内での高度なサポートと重篤なモニタリングの必要性から、大量死傷者の状況での医療対策としての使用は除外される可能性がある。

Significance: Phenobarbital appears as an alternate anticonvulsant for OP-induced refractive SE in hospital settings. A careful risk-benefit analysis is required because of negative outcomes on survival and cardio-respiratory function. However, the need for sophisticated support and critical monitoring in hospital may preclude its use as medical countermeasure in mass casualty situations.

© 2020 The Authors. Epilepsia Open published by Wiley Periodicals Inc. on behalf of International League Against Epilepsy.