潜在的な抗癌ターゲットとしてのK-Rasプレニル化

K-Ras prenylation as a potential anticancer target.

• Marcell Baranyi
• László Buday
• Balázs Hegedűs

抄録

KRASは、最も一般的に変異している癌遺伝子の一つであり、多くの標的治療に対して陰性の予測因子である。したがって、変異型KRASに対する標的化戦略の開発が緊急に必要とされている。1つの可能性のある戦略は、K-Rasの適切な機能に必要なK-Ras膜局在の破壊を含む。このレビューでは、K-Rasの膜局在の重要性についての現在のデータをまとめ、主にプレニル化阻害に焦点を当てたこの標的化パラダイムの批判的評価を行う。さらに、一般に公開されているデータベース（https://depmap.org/repurposing/）から、スタチン系、N-ビスホスホネート系、ファルネシル転移酵素阻害剤の3つのクラスのプレニル化阻害剤の薬剤感受性データのRAS変異特異的解析を行った。N-ビスホスホネートおよびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤に対する感度は、KRASの変異状態および由来組織に依存して有意な差が観察された。これらの観察結果は、異なるKRAS変異の特徴、組織特異的な変異パターン、K-Rasのターンオーバー、プレニル化プロセスの制御の変化など、プレニル化阻害の有効性に影響を与える要因の重要性を強調している。最後に、方法論の落とし穴、K-Rasタンパク質のターンオーバーの不完全な理解、KRAS変異体腫瘍におけるKRAS依存性の変化など、前臨床試験と臨床試験の結果の間に大きな乖離があることの原因となりうる要因を列挙する。

KRAS is one of the most commonly mutated oncogene and a negative predictive factor for a number of targeted therapies. Therefore, the development of targeting strategies against mutant KRAS is urgently needed. One potential strategy involves disruption of K-Ras membrane localization, which is necessary for its proper function. In this review, we summarize the current data about the importance of membrane-anchorage of K-Ras and provide a critical evaluation of this targeting paradigm focusing mainly on prenylation inhibition. Additionally, we performed a RAS mutation-specific analysis of prenylation-related drug sensitivity data from a publicly available database (https://depmap.org/repurposing/) of three classes of prenylation inhibitors: statins, N-bisphosphonates, and farnesyl-transferase inhibitors. We observed significant differences in sensitivity to N-bisphosphonates and farnesyl-transferase inhibitors depending on KRAS mutational status and tissue of origin. These observations emphasize the importance of factors affecting efficacy of prenylation inhibition, like distinct features of different KRAS mutations, tissue-specific mutational patterns, K-Ras turnover, and changes in regulation of prenylation process. Finally, we enlist the factors that might be responsible for the large discrepancy between the outcomes in preclinical and clinical studies including methodological pitfalls, the incomplete understanding of K-Ras protein turnover, and the variation of KRAS dependency in KRAS mutant tumors.