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ALK陽性非小細胞肺癌における無増悪生存期間、中枢神経系の有効性、有害事象に対するアレクチニブ対クリゾチニブの効果：システマティックレビューとメタアナリシス
Effect of alectinib versus crizotinib on progression-free survival, central nervous system efficacy and adverse events in ALK- positive non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis.
PMID: 32527124 DOI: 10.21037/apm-19-643.
抄録
背景:
肺がんは最も一般的な悪性腫瘍であり，世界的にがん関連死の主要原因であることに変わりはない．未分化リンパ腫キナーゼ融合遺伝子再配列（ALK陽性）非小細胞肺がん（NSCLC）は、NSCLC症例の3～7％を占める特異なサブグループである。ここ数年の間に、いくつかのALK阻害薬の導入により、進行したALK陽性NSCLCの治療法が完全に変化し、患者の予後が大幅に改善されました。クリゾチニブは最初に開発されたALK阻害薬であり、化学療法と比較してALK陽性のNSCLC患者において全身的な有効性が示され、予後が強く改善された。アレクチニブは、クリゾチニブの抵抗性を回避することができる、より強力で選択的な抗ALK治療薬として特別に設計された。本研究は、ALK陽性のNSCLC患者における無増悪生存期間（PFS）、中枢神経系（CNS）の進行、有害事象（AE）に対するアレクチニブとクリゾチニブの異なる効果を評価することを目的としている。
BACKGROUND: Lung cancer is the most common malignant tumor, and it remains the major cause of cancerrelated death worldwide. Anaplastic lymphoma kinase fusion gene-rearrangement (ALK-positive) nonsmall cell lung cancer (NSCLC) is a unique subgroup that accounts for 3-7% of NSCLC cases. Over the last few years, the introduction of several ALK inhibitors has completely altered the treatment of advanced ALK-positive NSCLC and significantly improved the prognosis for patients. Crizotinib was the first ALK inhibitor developed, and it has demonstrated systemic efficacy and strongly improved outcomes in NSCLC patients with ALK-positive when compared with chemotherapy. Alectinib was designed specifically to be a more potent and selective anti-ALK therapeutic agent that could bypass crizotinib resistance. This study aims to evaluate the different efficacies of alectinib and crizotinib on progression-free survival (PFS), central nervous system (CNS) progression and adverse events (AEs) in NSCLC patients with ALK-positive.
方法:
関連文献を4つの電子データベースで検索した。PubMed、EMBASE、コクランライブラリー、Web of Scienceで検索した。ハザード比（HR）を算出し、アレクチニブとクリゾチニブの PFS への効果を評価した。研究の質は、コクラン・リスク・オブ・バイアスツールを用いて評価しました。出版バイアスは、Beggランク相関検定およびEgger加重線形回帰検定を用いて評価した。感度分析は、「1 つの研究を削除する」という方法を用いて行った。すべての解析は STATA で行った。
METHODS: We searched for relevant literature in four electronic databases: PubMed, EMBASE, Cochrane Library, and Web of Science. The hazard ratio (HR) was calculated, and the effect of alectinib and crizotinib on PFS was evaluated. The quality of the studies was assessed using the Cochrane Risk of Bias tool. Publication bias was assessed using the Begg rank correlation test and the Egger weighted linear regression test. We performed the sensitivity analysis using the method of "removing one study". All analyses were performed in STATA.
結果:
10件の研究が含まれ、総サンプル数は2,377件であった。アレクチニブはクリゾチニブよりも有意なPFSの優越性を示した。プールされたHR=0.41（95％CI：0.29-0.53）は、アレクチニブ治療群がクリゾチニブ治療群よりも有意に長いPFSを示したことを示した。5つの臨床試験に基づき、アレクチニブ投与群の6ヵ月目（10％、95％CI：5～16％）および12ヵ月目（16％、95％CI：9～24％）における中枢神経系疾患の累積発症率を算出した。7 件の臨床試験に基づいて，アレクチニブ投与に関連する AE のリスクを決定した：アレクチニブ投与による AE グレード≦2 は 28 件，AE グレード≧3 は 9 件であり，AE グレード≧3 の上位 4 件のうち，血中クレアチンホスホキナーゼ上昇 5.6％，ALT 上昇 2.5％，AST 上昇 2.4％，貧血 1.8％であった．
RESULTS: Ten studies were included, and the total sample size was 2,377. Alectinib showed significant PFS superiority over crizotinib. The pooled HR =0.41 (95% CI: 0.29-0.53) indicated that the alectinib therapy group did have significantly longer PFS than that of the crizotinib group. Based on 5 clinical trials, the cumulative incidence of CNS progression for patients treated with alectinib at 6 months (10%, 95% CI: 5-16%) and 12 months (16%, 95% CI: 9-24%) was calculated. Based on 7 clinical studies, the risk of AEs related to treatment with alectinib was determined: alectinib was associated with 28 cases of AE grade ≤2 and 9 cases of AE grade ≥3; among the top 4 incidences of AE grade ≥3, were blood creatine phosphokinase increased 5.6%, ALT increased 2.5%, AST increased 2.4% and Anemia 1.8%.
結論:
ALK陽性の非小細胞肺癌患者の第一選択治療において、アレクチニブはPFSを有意に延長し、クリゾチニブよりも中枢神経系転移を抑制し、毒性特性も良好である。
CONCLUSIONS: Alectinib significantly prolongs PFS and it better controls CNS metastases than crizotinib and good toxicity characteristics in the first-line treatment of NSCLC patients with ALK-positive.