発作による末梢および中枢三叉神経血管ニューロンの活性化。IctalおよびPostictal頭痛への示唆

Activation of Peripheral and Central Trigeminovascular Neurons by Seizure: Implications for Ictal and Postictal Headache.

• Agustin Melo-Carrillo
• Aaron J Schain
• Andrew M Strassman
• Rami Burstein

抄録

てんかん発作は、発作中（ictal）または発作終了後（postictal）に頭痛を誘発することがある。発作誘発性頭痛の病態生理についてはほとんど知られていない。今回の研究では、発作によって髄膜から脊髄に痛みの信号を伝える侵害受容経路が活性化されるかどうか、また活性化されるとしたら、どの程度、どのクラスの末梢および中枢ニューロンを経由するかを明らかにした。これらの目標を達成するために、我々は、単一単位の記録技術と確立された発作の動物モデル（ピクロトキシン）を使用して、雄と雌のラットにおける三叉神経血管のAδ-、C-、広ダイナミックレンジ、および高閾値ニューロンの活性に対するてんかん発作の影響を決定した。発作の発生は、Aδ-、C-、広ダイナミックレンジ、高閾値の各ニューロンの54％、50％、68％、39％を活性化した。活性化されたニューロンは、そのクラスに関係なく、発作開始直後（1分後）から90分後までの間に2倍から4倍の発火の増加を示し、その持続時間は10分と短く、120分と長かった。硬膜にリドカインを投与しても、すべてのニューロンクラスの活性化は阻止されたが、発作の開始や維持は阻止されなかった。これらの知見は、すべてのニューロンクラスが発作誘発性頭痛の開始と維持に関与している可能性を示唆しており、それらの活性化パターンは、発作性頭痛や場合によっては発作後頭痛のタイミングと持続時間を説明するための神経基盤を提供できることを示唆している。本研究では、ヒトではあまり観察されていない大脳皮質の広がり抑制に関連した論争を回避するために、ヒトで明らかになっている痙攣を用いています。この前臨床研究は、発作性頭痛と空腹後頭痛の神経基盤を提供するものである。麻酔をかけた硬膜の末梢神経（CおよびAδ）と中枢神経（広いダイナミックレンジと高スレッシュホールド）の三叉神経血管ニューロンの活動に対する発作効果を研究することで、頭蓋内由来の頭痛の病態生理に関する2つの未解決の疑問を解決することができる。第一に、ヒトで明らかになっている異常な脳活動（すなわち、発作）は（皮質の広がり抑制とは異なり）三叉神経血管系の異なる構成要素の特異的かつ選択的な活性化を生じさせ、第二に、三叉神経血管経路のすべての構成要素（すなわち、末梢および中枢ニューロン）の活性化は、硬膜の受容体からの髄膜侵害受容体の活性化に依存しているということである。

An epileptic seizure can trigger a headache during (ictal) or after (postictal) the termination of the event. Little is known about the pathophysiology of seizure-induced headaches. In the current study, we determined whether a seizure can activate nociceptive pathways that carry pain signals from the meninges to the spinal cord, and if so, to what extent and through which classes of peripheral and central neurons. To achieve these goals, we used single-unit recording techniques and an established animal model of seizure (picrotoxin) to determine the effects of epileptic seizure on the activity of trigeminovascular Aδ-, C-, wide-dynamic range, and high-threshold neurons in male and female rats. Occurrence of seizure activated 54%, 50%, 68%, and 39% of the Aδ-, C-, wide-dynamic range, and high-threshold neurons, respectively. Regardless of their class, activated neurons exhibited a twofold to fourfold increase in their firing, which started immediately (1 min) or up to 90 min after seizure initiation, and lasted as short as 10 min or as long as 120 min. Administration of lidocaine to the dura prevented activation of all neuronal classes but not the initiation or maintenance of the seizure. These findings suggest that all neuronal classes may be involved in the initiation and maintenance of seizure-induced headache, and that their activation patterns can provide a neural substrate for explaining the timing and duration of ictal and possibly postictal headaches. By using seizure, which is evident in humans, this study bypasses controversies associated with cortical spreading depression, which is less readily observed in humans. This preclinical study provides a neural substrate for ictal and postictal headache. By studying seizure effects on the activity of peripheral (C and Aδ) and central (wide dynamic range and high-threshold) trigeminovascular neurons in intact and anesthetized dura, the findings help resolve two outstanding questions about the pathophysiology of headaches of intracranial origin. The first is that abnormal brain activity (i.e., seizure) that is evident in human (unlike cortical spreading depression) gives rise to specific and selective activation of the different components of the trigeminovascular system, and the second is that the activation of all components of the trigeminovascular pathway (i.e., peripheral and central neurons) depends on activation of the meningeal nociceptors from their receptors in the dura.

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