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抗レトロウイルス管理のためのミトコンドリアトキシコゲノミクス。未感染患者におけるHIV曝露後の予防
Mitochondrial Toxicogenomics for Antiretroviral Management: HIV Post-exposure Prophylaxis in Uninfected Patients.
PMID: 32528527 PMCID: PMC7264262. DOI: 10.3389/fgene.2020.00497.
抄録
ミトコンドリアゲノムは、研究、診断、トキシコゲノミクスの分野で多方面で利用されています。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）のような生物学的および治療薬だけでなく、その抗レトロウイルス治療薬も含めて、いくつかの化合物がミトコンドリアDNA（mtDNA）を損傷し、有害な臨床症状を引き起こします。HIVに感染した患者や治療を受けた患者は、ミトコンドリアや代謝プロファイルの低下を示すことがありますが、ウイルスや治療薬の毒性がどのように寄与しているのかについては、まだよくわかっていません。治療障害を伴わないHIVの影響の評価は、ナイーブ（未治療）患者を対象に行われてきたが、ウイルス障害を伴わない治療毒性の評価は、通常、アッセイに限定されている。 本研究の目的は、HIV干渉を伴わない抗レトロウイルス治療がmtDNA障害を引き起こすかどうかを調べることである。我々は、さらなる感染を防ぐためにHIV曝露後予防薬（PEP）を投与された非感染健康な患者を対象に、臨床的、ミトコンドリア的、代謝的毒性を研究した。2種類の異なるPEPレジメンをその構成に応じて評価し、忍容性の問題や派生毒性の原因となっているかどうかを確認した。 PEPの構成により分類された23人の患者を対象に，PEPの28日前と28日後のPEP中止理由と治療中止時の主な副次的効果，末梢血単核細胞からのmtDNA含量，代謝プロファイルを解析した：プロテアーゼ阻害薬（PI）1剤＋ジドブジン／ラミブジン（PI＋AZT＋3TC；＝9）またはPI＋テノフォビル／エムトリシタビン（PI＋TDF＋FTC；＝14）。 ジドブジンを含むレジメンでは、消化管合併症に関連した薬の副作用による薬剤中止リスクの増加が認められた（RR＝9.33；95％CI＝1.34～65.23）。代謝障害がない場合、PI＋AZT＋3TCを含む4週間のPEPは、PI＋TDF＋FTC（43.2±24.3単位のmtDNA/nDNAが増加した；群間で<0.05）よりも高いミトコンドリア毒性（mtDNA/nDNAレベルの-17.9±25.8減少）を示した。MtDNAの変化はベースラインのアラニン・トランスアミナーゼレベルと有意かつ負の相関を示し（<0.05），適切な肝機能が抗レトロウイルス毒性から保護される可能性を示唆している。 HIV感染がない場合、予防的短期抗レトロウイルス治療は、治療中止や不顕性ミトコンドリア障害を引き起こす副次的な影響を引き起こす可能性があり、特にAZTのようなピリミジンアナログは、PEPの代替選択肢として、また特定のコホートでは第一選択薬として未だにランク付けされている。今後の取り組みとしては、より安全性の高い臨床試験とミトコンドリア障害のプロファイルを持つ新たな治療法の開発に焦点を当てるべきである。
Mitochondrial genome has been used across multiple fields in research, diagnosis, and toxicogenomics. Several compounds damage mitochondrial DNA (mtDNA), including biological and therapeutic agents like the human immunodeficiency virus (HIV) but also its antiretroviral treatment, leading to adverse clinical manifestations. HIV-infected and treated patients may show impaired mitochondrial and metabolic profile, but specific contribution of viral or treatment toxicity remains elusive. The evaluation of HIV consequences without treatment interference has been performed in naïve (non-treated) patients, but assessment of treatment toxicity without viral interference is usually restricted to assays. The objective of the present study is to determine whether antiretroviral treatment without HIV interference can lead to mtDNA disturbances. We studied clinical, mitochondrial, and metabolic toxicity in non-infected healthy patients who received HIV post-exposure prophylaxis (PEP) to prevent further infection. We assessed two different PEP regimens according to their composition to ascertain if they were the cause of tolerability issues and derived toxicity. We analyzed reasons for PEP discontinuation and main secondary effects of treatment withdrawal, mtDNA content from peripheral blood mononuclear cells and metabolic profile, before and after 28 days of PEP, in 23 patients classified depending on PEP composition: one protease inhibitor (PI) plus Zidovudine/Lamivudine (PI plus AZT + 3TC; = 9) or PI plus Tenofovir/Emtricitabine (PI plus TDF + FTC; = 14). Zidovudine-containing-regimens showed an increased risk for drug discontinuation (RR = 9.33; 95% CI = 1.34-65.23) due to adverse effects of medication related to gastrointestinal complications. In the absence of metabolic disturbances, 4-week PEP containing PI plus AZT + 3TC led to higher mitochondrial toxicity (-17.9 ± 25.8 decrease in mtDNA/nDNA levels) than PI plus TDF + FTC (which increased by 43.2 ± 24.3 units mtDNA/nDNA; < 0.05 between groups). MtDNA changes showed a significant and negative correlation with baseline alanine transaminase levels ( < 0.05), suggesting that a proper hepatic function may protect from antiretroviral toxicity. In absence of HIV infection, preventive short antiretroviral treatment can cause secondary effects responsible for treatment discontinuation and subclinical mitochondrial damage, especially pyrimidine analogs such as AZT, which still rank as the alternative option and first choice in certain cohorts for PEP. Forthcoming efforts should be focused on launching new strategies with safer clinical and mitotoxic profile.
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