7q32.3-q35欠失に関連した複合型頭蓋骨鼻腔症、知的障害、ヌーナン様顔面異形症

Compound craniosynostosis, intellectual disability, and Noonan-like facial dysmorphism associated with 7q32.3-q35 deletion.

• Ewelina Bukowska-Olech
• Monika Dmitrzak-Węglarz
• Dawid Larysz
• Bartosz Wojciechowicz
• Dorota Simon
• Joanna Walczak-Sztulpa
• Aleksander Jamsheer

抄録

目的:

頭蓋縫合不全症（CS）は、孤立型または症候型のいずれかで発生する頭蓋縫合部の早期融合である。症候性CSは、180以上の遺伝的症候群で報告されており、全CS症例の15～30％を占め、通常、FGFR1、FGFR2、FGFR3、およびTWIST1遺伝子内の突然変異に起因する。しかし、他の遺伝子の変異やまれにコピーナンバーバリエーション（CNV）が原因となることも報告されている。本論文では、冠状縫合、矢状縫合、扁平上皮縫合を含む、知的障害と複合CSを伴うヌーナン様顔面異形症の患者を紹介する。

OBJECTIVE: Craniosynostosis (CS) is the premature fusion of the cranial sutures, occurring either in isolated or syndromic form. Syndromic CS, which was described in over 180 genetic syndromes, accounts for 15-30% of all CS cases and usually originates from mutations within the FGFR1, FGFR2, FGFR3, and TWIST1 genes. However, causative alterations in other genes, or rarely copy number variations (CNVs) were also reported. In this article, we describe a patient with Noonan-like facial dysmorphism accompanied by intellectual disability and compound CS, involving coronal, sagittal, and squamous sutures.

方法:

カリオタイプ解析、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーションを用いたコピー数変動解析、マイクロアレイを用いた遺伝子発現解析を適用した。

METHODS: We applied karyotyping, copy number variations analysis using array comparative genomic hybridization, and microarray-based genes expresion analysis.

結果:

我々は、このインデックスが12.782Mbの大規模でまれなヘテロ欠損を持ち、7q32.3-q35（HG38 - chr7:131837067-144607071）の染色体領域にマップされていることを示しました。この異常は、RAS/MAPKシグナル伝達経路の一部であるセリン/スレオニンプロテインキナーゼB-RafをコードするBRAFを含む109個のタンパク質コード遺伝子から構成されていた。

RESULTS: We have shown that the index carried a large and rare heterozygous deletion, which encompassed 12.782 Mb and mapped to a chromosomal region of 7q32.3-q35 (HG38 - chr7:131837067-144607071). The aberration comprised 109 protein-coding genes, including BRAF, that encodes serine/threonine-protein kinase B-Raf, being a part of the RAS/MAPK signaling pathway.

DISCUSSION:

RAS/MAPK経路はヒトの発生に重要な役割を果たしており、その制御異常は、RASopathiesと呼ばれる表現型が重複する症候群のような重度の先天性異常をもたらすことは驚くに値しない。我々の知る限りでは、BRAFのハプロ不全を引き起こす最初のCNVであり、RAS/MAPKカスケードの制御障害をもたらし、その結果、我々の患者で観察された表現型に至ったことをここに報告する。以上、本報告により、CS発症にはRAS/MAPKシグナル伝達経路が関与していることが示唆された。また、DNAとRNAの両方のプロファイリングに基づく分子解析が、遺伝性疾患の原因を解明するための包括的な診断・研究戦略であることを示した。

DISCUSSION: The RAS/MAPK pathway plays an essential role in human development; hence, its dysregulation not surprisingly results in severe congenital anomalies, such as phenotypically overlapping syndromes termed RASopathies. To our best knowledge, we report here the first CNV causing haploinsufficiency of BRAF, resulting in dysregulation of the RAS/MAPK cascade, and consequently, in the phenotype observed in our patient. To conclude, with this report, we have pointed to the involvement of the RAS/MAPK signaling pathway in CS development. Moreover, we have shown that the molecular analysis based on both DNA and RNA profiling, undoubtedly constitutes a comprehensive diagnostic and research strategy for elucidating a cause of genetic diseases.

© 2020 Wiley Periodicals LLC.