SARS-CoV-2のnsp13、nsp14、nsp15およびorf6は強力なインターフェロン拮抗薬として機能する

SARS-CoV-2 nsp13, nsp14, nsp15 and orf6 function as potent interferon antagonists.

• Chun-Kit Yuen
• Joy-Yan Lam
• Wan-Man Wong
• Long-Fung Mak
• Xiaohui Wang
• Hin Chu
• Jian-Piao Cai
• Dong-Yan Jin
• Kelvin Kai-Wang To
• Jasper Fuk-Woo Chan
• Kwok-Yung Yuen
• Kin-Hang Kok

抄録

新型SARS-CoV-2ウイルスによるコロナウイルス感染症2019（COVID-19）が、今、世界的に大きな健康不安を引き起こしています。2019年12月に初登場して以来、すでに全世界で580万人以上の感染者が発生し（2020年5月29日まで）、035万人以上が死亡しています。初期のウイルス媒介性免疫抑制は、SARS-CoV-2感染症の特徴の1つであり、少なくとも部分的にはウイルスの発症に寄与していると考えられている。本研究では，SARS-CoV-2の主要なウイルス性インターフェロンアンタゴニストを同定し，それをよく知られた2つのSARS-CoVインターフェロンアンタゴニストであるPLproおよびorf6と比較した．ここで我々は、SARS-CoV-2のNSP13、NSP14、NSP15およびORF6が、特異的なORF8ではなく、一次インターフェロン産生およびインターフェロンシグナル伝達を強力に抑制することを実証した。SARS-CoV PLproは、その強力なインターフェロン拮抗活性、脱ユビキチナーゼ活性およびプロテアーゼ活性でよく特徴づけられているが、SARS-CoV-2 PLproは、SARS-CoVと高いアミノ酸配列類似性を有するにもかかわらず、インターフェロン拮抗活性および脱ユビキチナーゼ活性の両方を喪失している。27種類のウイルスタンパク質の中で、SARS-CoV-2のOrf6は、一次インターフェロン産生とインターフェロンシグナル伝達の両方において最も強い抑制作用を示した。Orf6を欠損させたSARS-CoV-2は、COVID-19に対する鼻腔内生ワクチンの開発のために検討される可能性がある。

The Coronavirus disease 2019 (COVID-19), which is caused by the novel SARS-CoV-2 virus, is now causing a tremendous global health concern. Since its first appearance in December 2019, the outbreak has already caused over 5.8 million infections worldwide (till 29 May 2020), with more than 0.35 million deaths. Early virus-mediated immune suppression is believed to be one of the unique characteristics of SARS-CoV-2 infection and contributes at least partially to the viral pathogenesis. In this study, we identified the key viral interferon antagonists of SARS-CoV-2 and compared them with two well-characterized SARS-CoV interferon antagonists, PLpro and orf6. Here we demonstrated that the SARS-CoV-2 nsp13, nsp14, nsp15 and orf6, but not the unique orf8, could potently suppress primary interferon production and interferon signalling. Although SARS-CoV PLpro has been well-characterized for its potent interferon-antagonizing, deubiquitinase and protease activities, SARS-CoV-2 PLpro, despite sharing high amino acid sequence similarity with SARS-CoV, loses both interferon-antagonising and deubiquitinase activities. Among the 27 viral proteins, SARS-CoV-2 orf6 demonstrated the strongest suppression on both primary interferon production and interferon signalling. Orf6-deleted SARS-CoV-2 may be considered for the development of intranasal live-but-attenuated vaccine against COVID-19.