日本語AIでPubMedを検索
結晶の溶解、薬物の過飽和および沈殿におけるpHおよび用量/溶解度比の役割
The role of pH and dose/solubility ratio on cocrystal dissolution, drug supersaturation and precipitation.
PMID: 32531350 DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105422.
抄録
構成薬物よりも溶解性の高い結晶は、溶解中に過飽和レベルを生成し、溶解性の低い薬物への転換が起こりやすい。結晶の溶解中の薬物放出研究は、一般的に、いくつかの結晶とその結晶構造を比較する。しかし、異なる溶解媒体における薬物の用量と溶解度の影響はほとんど報告されていない。本研究では、薬物投与量/溶解度比（Do=C/S）、薬物に対する結晶溶解性の優位性（SA=S/S）、および溶解媒体が、結晶溶解-薬物過飽和および沈殿（DSP）挙動にどのように影響するかを調べることを目的としている。メロキシカム-サリチル酸（MLX-SLC）とメロキシカム-マレイン酸（MLX-MLE）の1:1共結晶のSA値とK値を、結晶と薬物の共晶点で測定した。その結果、どちらの結晶もpH1.6～6.5の範囲では、SAを桁違いに（SLCでは20～100倍、MLEでは300倍以上）増強することが示された。溶解時には、MLX-MLEでは界面pHを1.6、MLX-SLCでは4.5に調整し、結晶の溶解速度のバルクpH依存性を減少させていることが示された。Do値は2（pH6.5）から410（pH1.6）までの範囲であり、薬物溶解度のpH依存性によって決定された。薬物放出プロファイルは、最大過飽和度（σ=C/Sand AUC）が、Doの増加に伴い、pHが低下するにつれて増加することを示した。Do>SAの場合、結晶の溶解度は用量を溶解するのに十分ではなく、溶解沈降準平衡状態が実験の範囲(24h)で過飽和を維持することができた。Do<SAの場合、結晶の溶解度は用量を溶解するのに十分以上である。Do（2.3と2.4）の値に近い低いσ値（1.7と1.5）が観察され、これは添加された結晶の大部分が溶解してσに達することを意味する。2つの異なる結晶から薬物への変換経路が観察された。(1) 溶解している結晶上の準安定なMLX多型IVの表面核生成は、バルク溶液中の安定なMLX多型Iの形成に先行し（FeSSIFなしのすべての条件で）、そして(2)安定なMLX多型のバルク核生成（FeSSIF中）であった。コクリスタルSA、Do、および薬物沈殿経路の間の相互作用は、コクリスタルのDSP挙動を解釈し、理解するための枠組みを提供する。
Cocrystals that are more soluble than the constituent drug, generate supersaturation levels during dissolution and are predisposed to conversion to the less soluble drug. Drug release studies during cocrystal dissolution generally compare several cocrystals and their crystal structures. However, the influence of drug dose and solubility in different dissolution media has been scarcely reported. The present study aims to investigate how drug dose/solubility ratio (Do=C/S), cocrystal solubility advantage over drug (SA=S/S), and dissolution media affect cocrystal dissolution-drug supersaturation and precipitation (DSP) behavior. SA and K values of 1:1 cocrystals of meloxicam-salicylic acid (MLX-SLC) and meloxicam-maleic acid (MLX-MLE) were determined at cocrystal/drug eutectic points. Results demonstrate that both cocrystals enhance SA by orders of magnitude (20 to 100 times for the SLC and over 300 times for the MLE cocrystal) in the pH range of 1.6 to 6.5. It is shown that during dissolution, cocrystals regulate the interfacial pH (pH) to 1.6 for MLX-MLE and 4.5 for MLX-SLC, therefore diminishing the cocrystal dissolution rate dependence on bulk pH. Do values ranged from 2 (pH 6.5) to 410 (pH 1.6) and were mostly determined by the drug solubility dependence on pH. Drug release profiles show that maximum supersaturation (σ=C/Sand AUC increased with increasing Do as pH decreased. When Do>SA, the cocrystal solubility is not sufficient to dissolve the dose so that a dissolution-precipitation quasi-equilibrium state is able to sustain supersaturation for the extent of the experiment (24 h). When Do<SA, cocrystal solubility is more than adequate to dissolve the dose. Low σ values (1.7 and 1.5) near the value of Do (2.3 and 2.4) were observed, where a large fraction of the cocrystal added is dissolved to reach σ. Two different cocrystal to drug conversion pathways were observed: (1) surface nucleation of the metastable MLX polymorph IV on the dissolving cocrystal preceeded formation of the stable MLX polymorph I in bulk solution (in all conditions without FeSSIF), and (2) bulk nucleation of the stable MLX polymorph (in FeSSIF). The interplay between cocrystal SA, Do and drug precipitation pathways provide a framework to interpret and understand the DSP behavior of cocrystals.
Copyright © 2020 Elsevier B.V. All rights reserved.