hERG-Att：自己注意型ディープニューラルネットワークを用いたhERGブロッカー予測モデル

hERG-Att: Self-attention-based deep neural network for predicting hERG blockers.

• Hyunho Kim
• Hojung Nam

抄録

ヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー関連遺伝子（hERG）によってコードされる電位依存性のカリウムチャネルは、心活動電位を制御しており、その活性を阻害する化合物は心毒性に関与している。そのため、hERGチャネルブロッカーのスクリーニングは、創薬プロセスにおいて必須のステップである。従来の方法によるｈＥＲＧブロッカーのスクリーニングは、コスト的にも労力的にも非効率的である。そのため、多くのインシリコでのhERGブロッカー予測モデルが開発されてきた。しかし、特定の化合物によるhERG阻害について解釈可能な高性能予測モデルを構築することは大きな障害となっている。本研究では、hERGブロッカーを予測し、重要なhERG関連化合物の部分構造を捉えた、注目に基づく解釈可能な初のモデルを開発した。そのために、まず、公開されているデータベースから一般に公開されている非公開のデータセットまで、様々なデータセットを収集し、モデルの訓練とテストを行った。次に、適切な分子記述子であるモーガン・フィンガープリントを持つ自己注意型のディープラーニングを用いて、正確で解釈可能なhERGブロッカー予測モデルを開発した。提案した予測モデルを検証した結果、モデルは最適化されており、高い性能を有していることがわかった。提案モデルのテストセット性能は、従来の指紋ベースの機械学習モデルと比較して有意に高かった。特に，提案モデルは全体的に高い精度とF1スコアを有しており，モデルの予測信頼性を表していた．さらに、提案モデルから得られた注目度スコアベクトルを解釈し、hERGブロッカーに代表される重要な構造パターンを示した。以上のことから、我々は、hERGブロッカーのスクリーニングを正確に行い、hERGに関連する部分構造を示唆することで、創薬コストを削減することができる、強力で解釈可能なhERGブロッカー予測モデルを提案した。

A voltage-gated potassium channel encoded by the human ether-à-go-go-related gene (hERG) regulates cardiac action potential, and it is involved in cardiotoxicity with compounds that inhibit its activity. Therefore, the screening of hERG channel blockers is a mandatory step in the drug discovery process. The screening of hERG blockers by using conventional methods is inefficient in terms of cost and efforts. This has led to the development of many in silico hERG blocker prediction models. However, constructing a high-performance predictive model with interpretability on hERG blockage by certain compounds is a major obstacle. In this study, we developed the first, attention-based, interpretable model that predicts hERG blockers and captures important hERG-related compound substructures. To do that, we first collected various datasets, ranging from public databases to publicly available private datasets, to train and test the model. Then, we developed a precise and interpretable hERG blocker prediction model by using deep learning with a self-attention approach that has an appropriate molecular descriptor, Morgan fingerprint. The proposed prediction model was validated, and the validation result showed that the model was well-optimized and had high performance. The test set performance of the proposed model was significantly higher than that of previous fingerprint-based conventional machine learning models. In particular, the proposed model generally had high accuracy and F1 score thereby, representing the model's predictive reliability. Furthermore, we interpreted the calculated attention score vectors obtained from the proposed prediction model and demonstrated the important structural patterns that are represented in hERG blockers. In summary, we have proposed a powerful and interpretable hERG blocker prediction model that can reduce the overall cost of drug discovery by accurately screening for hERG blockers and suggesting hERG-related substructures.

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