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ミエリン塩基性タンパク質フラグメントは、マウスの神経障害性疼痛の性差転写産物を誘導する
A myelin basic protein fragment induces sexually dimorphic transcriptome signatures of neuropathic pain in mice.
PMID: 32532796 DOI: 10.1074/jbc.RA120.013696.
抄録
末梢神経の軸索は、シュワン細胞によって形成された多細胞膜であるミエリンによって絶縁されている。ここでは、ミエリン分解産物が機械的過敏症を誘発し、トランスクリプトミクスのグローバルな変化を性差に応じて誘導するという初めての証拠を提供する。神経損傷後に放出される機能的に活性な84-104ミエリン塩基性タンパク質（MBP84-104）フラグメントの下流のシグナル伝達イベントに焦点を当て、坐骨神経を骨内注射でMBP84-104に曝露すると、雌マウスでは機械的過敏症を誘発するが、雄マウスでは誘発しないことを実証した。RNA-Seqおよびシステム生物学的解析により、神経注射部位では観察されなかった後根神経節（DRG）および脊髄反応の分子シグネチャーに顕著な性差があることが明らかになった。メカニズム的には、神経内MBP84-104はホスホリパーゼC（PLC）駆動型（女性）とホスホイノシチド3-キナーゼ駆動型（男性）のリン脂質代謝を誘導した（第1階層）。脊髄におけるPLC/イノシトール三リン酸受容体（IP3R）とエストロゲン受容体の共制御により、女性ではCa2+依存性の侵害受容性シグナル伝達が誘導され、男性では抑制された（第2階層）。キセストスポンジンCの髄腔内投与によるIP3Rの不活性化は、MBP84-104によって誘導された女性特有の過敏症を減衰させた。1-2段階の持続的な感作によると、T細胞関連のシグナル伝達は女性ではDRGと脊髄に広がったが、男性では坐骨神経に局在したままであった（3段階目）。これらの結果は、MBP84-104誘発性疼痛はT細胞依存性であるという我々の以前の知見と一致している。要約すると、神経損傷で内因性に放出された自己抗原性ペプチドは、マルチサイトの性特異的なトランスクリプトーム変化を誘発し、雌マウスのみで神経障害性疼痛を引き起こす。MBP84-104は、代謝、エストロゲン受容体を介した侵害受容体および自己免疫シグナル伝達プログラムの持続的な共活性化を介して作用する。
In the peripheral nerve, mechanosensitive axons are insulated by myelin, a multilamellar membrane formed by Schwann cells. Here, we offer first evidence that a myelin degradation product induces mechanical hypersensitivity and global transcriptomics changes in a sex-specific manner. Focusing on downstream signaling events of the functionally active 84-104 myelin basic protein (MBP84-104) fragment released after nerve injury, we demonstrate that exposing the sciatic nerve to MBP84-104 via endoneurial injection produces robust mechanical hypersensitivity in female, but not in male, mice. RNA-Seq and systems biology analyses revealed a striking sexual dimorphism in molecular signatures of the dorsal root ganglia (DRG) and spinal cord response, not observed at the nerve injection site. Mechanistically, intra-sciatic MBP84-104 induced phospholipase C (PLC)-driven (females) and phosphoinositide 3-kinase-driven (males) phospholipid metabolism (tier 1). PLC/inositol trisphosphate receptor (IP3R) and estrogen receptor co-regulation in spinal cord yielded Ca2+-dependent nociceptive signaling induction in females that was suppressed in males (tier 2). IP3R inactivation by intrathecal xestospongin C attenuated the female-specific hypersensitivity induced by MBP84-104. According to sustained sensitization in tiers 1-2, T cell-related signaling spreads to the DRG and spinal cord in females, but remains localized to the sciatic nerve in males (tier 3). These results are consistent with our previous finding that MBP84-104-induced pain is T cell-dependent. In summary, an autoantigenic peptide endogenously released in nerve injury triggers multi-site, sex-specific transcriptome changes, leading to neuropathic pain only in female mice. MBP84-104 acts through sustained co-activation of metabolic, estrogen receptor-mediated nociceptive and autoimmune signaling programs.
Published under license by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.