白血球テトラスパニンCD53はαインテグリンの動員を抑制し、マウスの細胞骨格のリモデリングとトランスミグレーションを促進する

Leukocyte Tetraspanin CD53 Restrains α Integrin Mobilization and Facilitates Cytoskeletal Remodeling and Transmigration in Mice.

• Louisa Yeung
• Jeremy M L Anderson
• Janet L Wee
• Maria C Demaria
• Michaela Finsterbusch
• Yuxin S Liu
• Pam Hall
• Brodie C Smith
• Wendy Dankers
• Kirstin D Elgass
• Ian P Wicks
• Hang Fai Kwok
• Mark D Wright
• Michael J Hickey

抄録

テトラスパニン蛋白質の遊走制御における重要性は、多くの多様な細胞系で実証されている。しかし、白血球を制限するテトラスパニン蛋白質CD53の機能については不明な点が多い。そこで我々は、CD53が白血球の遊走を制御する役割を果たしているのではないかと仮説を立て、CD53欠損マウスの様々な炎症性刺激に対する反応を調べることで、この仮説を検証した。CD53を欠損させると、急性炎症を起こした腹膜腔内への好中球のリクルートが有意に減少した。腹腔内顕微鏡で観察したところ、いくつかの炎症性および化学戦術的刺激に対して、CD53を欠損させたマウスは、毛細血管後静脈における白血球のローリングおよび接着にわずかな影響しか及ぼさなかったことが明らかになった。対照的に、マウスは、TNF、CXCL1およびCCL2によって誘導される白血球のトランスミグレーションの欠陥、およびせん断流下での内皮表面上の白血球の保持能力の低下を示した。野生型と好中球の接着分子発現を比較したところ、βインテグリンの発現に変化は見られなかったが、好中球ではL-セレクチンがほぼ完全に欠失していた。さらに、好中球は、活性化誘導性の細胞骨格リモデリングと細胞周辺への移動、効率的な経内皮遊走に必要な応答、およびαインテグリン発現の増加の欠陥を示した。これらの変化は炎症への影響と関連しており、マウスでは好中球依存性の血清誘発性関節炎の発症が遅れるようになっていた。以上の結果から、テトラスパニンCD53は好中球の内皮移行および炎症の促進に関与しており、CD53を介したL-selectin発現の調節、内皮表面への付着、インテグリンの発現と輸送、細胞骨格機能の調節と関連していることが明らかになった。

The importance of tetraspanin proteins in regulating migration has been demonstrated in many diverse cellular systems. However, the function of the leukocyte-restricted tetraspanin CD53 remains obscure. We therefore hypothesized that CD53 plays a role in regulating leukocyte recruitment and tested this hypothesis by examining responses of CD53-deficient mice to a range of inflammatory stimuli. Deletion of CD53 significantly reduced neutrophil recruitment to the acutely inflamed peritoneal cavity. Intravital microscopy revealed that in response to several inflammatory and chemotactic stimuli, absence of CD53 had only minor effects on leukocyte rolling and adhesion in postcapillary venules. In contrast, mice showed a defect in leukocyte transmigration induced by TNF, CXCL1 and CCL2, and a reduced capacity for leukocyte retention on the endothelial surface under shear flow. Comparison of adhesion molecule expression in wild-type and neutrophils revealed no alteration in expression of β integrins, whereas L-selectin was almost completely absent from neutrophils. In addition, neutrophils showed defects in activation-induced cytoskeletal remodeling and translocation to the cell periphery, responses necessary for efficient transendothelial migration, as well as increased α integrin expression. These alterations were associated with effects on inflammation, so that in mice, the onset of neutrophil-dependent serum-induced arthritis was delayed. Together, these findings demonstrate a role for tetraspanin CD53 in promotion of neutrophil transendothelial migration and inflammation, associated with CD53-mediated regulation of L-selectin expression, attachment to the endothelial surface, integrin expression and trafficking, and cytoskeletal function.

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