新規変異体(c.1049delG, p.Gly350Glufs*15)のホモ接合によって引き起こされる臨床的IRAK4欠損症

Clinical IRAK4 deficiency caused by homozygosity for the novel (c.1049delG, p.Gly350Glufs*15) variant.

• Alicia Jia
• Elliot James
• Henry Y Lu
• Mehul Sharma
• Bhavi P Modi
• Catherine M Biggs
• Kyla J Hildebrand
• Alanna Chomyn
• Stephanie Erdle
• Hasandeep Kular
• Stuart E Turvey

抄録

自然免疫系は、病原体を迅速に認識することを可能にします。Toll様受容体（TLR）シグナル伝達は、自然免疫応答の重要な側面であり、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ4（IRAK4）は、TLRシグナル伝達カスケードにおいて重要な役割を果たしています。各TLRは、リポ多糖類やフラジェリンなどの保存された微生物成分を包含する病原体関連分子パターン（PAMP）の異なるセットを認識しています。PAMP が結合し、TLR が活性化されると、TLR の細胞内ドメインは、Myddosome 複合体として知られるミエロイド分化一次応答 88（MyD88）、IRAK1、IRAK2、および IRAK4 シグナルプラットフォームのオリゴマー化を開始すると同時に、Toll/IL-1R ドメインを含むアダプター誘導性 IFN-β（TRIF）依存性経路を誘発します。ミルドソーム複合体はシグナル伝達経路を開始し、NF-κBとマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）転写因子の活性化とそれに続く炎症性サイトカインの産生を可能にします。ヒトIRAK4欠損症は常染色体劣性の先天性免疫異常であり、一般的に感染症に対する炎症反応が鈍化または遅延し、狭い範囲の化膿性細菌に感受性を示す。初期の臨床免疫学的プロファイリングでは目立った変化はなかったが、自然免疫不全の疑いが強く、遺伝子配列決定が行われた。遺伝子検査の結果、病原性の可能性が高いと予測される遺伝子の新規変異（c.1049delG, p.（Gly350Glufs*15））が明らかになった。機能検査の結果、IRAK4タンパク質の発現が低下し、TLRシグナル伝達が停止していることから、この新規なIRAK4変異体の病原性が確認されました。

The innate immune system allows for rapid recognition of pathogens. Toll-like receptor (TLR) signaling is a key aspect of the innate immune response, and interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) plays a vital role in the TLR signaling cascade. Each TLR recognizes a distinct set of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) that encompass conserved microbial components such as lipopolysaccharides and flagellin. Upon binding of PAMPs and TLR activation, TLR intracellular domains initiate the oligomerization of the myeloid differentiation primary response 88 (MyD88), IRAK1, IRAK2, and IRAK4 signaling platform known as the Myddosome complex while also triggering the Toll/IL-1R domain-containing adaptor-inducing IFN-β (TRIF)-dependent pathway. The Myddosome complex initiates signal transduction pathways enabling the activation of NF-κB and mitogen-activated protein kinase (MAPK) transcription factors and the subsequent production of inflammatory cytokines. Human IRAK4 deficiency is an autosomal recessive inborn error of immunity that classically presents with blunted or delayed inflammatory response to infection and susceptibility to a narrow spectrum of pyogenic bacteria, particularly We describe a case of IRAK4 deficiency in an 11-mo-old boy with concurrent bacteremia and cervical lymphadenitis with a blunted inflammatory response to invasive infection. Although initial clinical immune profiling was unremarkable, a high degree of suspicion for an innate immune defect prompted genetic sequencing. Genetic testing revealed a novel variant in the gene (c.1049delG, p.(Gly350Glufs*15)) predicted to be likely pathogenic. Functional testing showed a loss of IRAK4 protein expression and abolished TLR signaling, confirming the pathogenicity of this novel IRAK4 variant.

© 2020 Jia et al.; Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press.