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核内受容体結合型SETドメイン蛋白質1の不活性化は、GATA1制御の赤血球分化を阻害し、赤血球性白血病を引き起こす
Nuclear interacting SET domain protein 1 inactivation impairs GATA1-regulated erythroid differentiation and causes erythroleukemia.
PMID: 32533074 PMCID: PMC7293310. DOI: 10.1038/s41467-020-16179-8.
抄録
核内受容体結合型SETドメイン蛋白質1（NSD1）は、急性白血病を含むヒトの癌で再発的に変異している。我々は、NSD1をノックダウンすると、ヒトCD34造血細胞の赤血球クローン形成が変化することを示している。マウスの造血系におけるNsd1のアブレーションにより、移植可能な赤血球性白血病が誘導されることを示した。Nsd1赤芽球のin vitro分化は、赤血球生成の転写マスターレギュレーターであるGATA1が豊富に発現しているにもかかわらず、大きく損なわれており、GATA1誘導標的の活性化が損なわれていることに関連している。野生型NSD1のレトロウイルス発現は、触媒的に不活性なNSD1 SETドメイン変異体ではなく、NSD1赤芽球の終末期成熟を誘導する。GATA1タンパク質レベルが類似しているにもかかわらず、外因性NSD1は、NSDではなく、外因性NSD1は、標的遺伝子におけるGATA1の占有率とその発現を有意に増加させる。特筆すべきことに、外因性NSD1はGATA1と共リプレッサーSKIとの関連を減少させ、SKIのノックダウンはNsd1赤芽球の分化を誘導する。以上のことから、NSD1 メチルトランスフェラーゼは、GATA1 制御による赤血球分化と白血球形成の制御因子であることが明らかになった。
The nuclear receptor binding SET domain protein 1 (NSD1) is recurrently mutated in human cancers including acute leukemia. We show that NSD1 knockdown alters erythroid clonogenic growth of human CD34 hematopoietic cells. Ablation of Nsd1 in the hematopoietic system of mice induces a transplantable erythroleukemia. In vitro differentiation of Nsd1 erythroblasts is majorly impaired despite abundant expression of GATA1, the transcriptional master regulator of erythropoiesis, and associated with an impaired activation of GATA1-induced targets. Retroviral expression of wildtype NSD1, but not a catalytically-inactive NSD1 SET-domain mutant induces terminal maturation of Nsd1 erythroblasts. Despite similar GATA1 protein levels, exogenous NSD1 but not NSD significantly increases the occupancy of GATA1 at target genes and their expression. Notably, exogenous NSD1 reduces the association of GATA1 with the co-repressor SKI, and knockdown of SKI induces differentiation of Nsd1 erythroblasts. Collectively, we identify the NSD1 methyltransferase as a regulator of GATA1-controlled erythroid differentiation and leukemogenesis.