ADNPはWnt/β-カテニンシグナル伝達を調節することで神経分化を促進する

ADNP promotes neural differentiation by modulating Wnt/β-catenin signaling.

• Xiaoyun Sun
• Xixia Peng
• Yuqin Cao
• Yan Zhou
• Yuhua Sun

抄録

ADNP（Activity Dependent Neuroprotective Protein）は神経保護タンパク質であり、その異常発現はヘルスモーテル-ヴァンデルアー症候群（ADNP症候群とも呼ばれる）を含む神経発達障害と頻繁に関連している。しかし、神経発達や病態におけるADNPの役割は明らかにされていません。本研究では、ADNPがWntシグナル伝達を促進することで、神経の誘導・分化に必要であることを明らかにしました。また、ADNPはβ-カテニンのアルマジロドメインと結合することでβ-カテニンを安定化させ、分解複合体の主要な構成要素との結合を阻害することを明らかにした。アクシンとAPCです。ADNPの欠損は、ユビキチン-プロテアソーム経路を介して分解複合体とβ-カテニンの分解を促進し、その結果、神経外胚葉発生の主要な遺伝子のダウンレギュレーションをもたらす。さらに、ゼブラフィッシュでのadnp遺伝子の欠損は、神経発生不全とWntシグナル伝達の低下をもたらすことが明らかになりました。我々の研究は、神経発生におけるADNPの役割と、ADNP遺伝子の変異によって引き起こされるヘルスモーテル・ファンデルAa症候群の病態について重要な知見を提供している。

ADNP (Activity Dependent Neuroprotective Protein) is a neuroprotective protein whose aberrant expression has been frequently linked to neural developmental disorders, including the Helsmoortel-Van der Aa syndrome (also called the ADNP syndrome). However, its role in neural development and pathology remains unclear. Here, we show that ADNP is required for neural induction and differentiation by enhancing Wnt signaling. Mechanistically, ADNP functions to stabilize β-Catenin through binding to its armadillo domain which prevents its association with key components of the degradation complex: Axin and APC. Loss of ADNP promotes the formation of the degradation complex and β-Catenin degradation via ubiquitin-proteasome pathway, resulting in down-regulation of key neuroectoderm developmental genes. In addition, adnp gene disruption in zebrafish leads to defective neurogenesis and reduced Wnt signaling. Our work provides important insights into the role of ADNP in neural development and the pathology of the Helsmoortel-Van der Aa syndrome caused by ADNP gene mutation.