雄性ラットにおける片側慢性拘縮損傷による能動相随意輪走の抑制。TLR4またはP2X7アンタゴニストにモルヒネを短時間投与した場合の持続的な治療効果

Suppression of active phase voluntary wheel running in male rats by unilateral chronic constriction injury: Enduring therapeutic effects of a brief treatment of morphine combined with TLR4 or P2X7 antagonists.

• Suzanne M Green-Fulgham
• Jayson B Ball
• Steven F Maier
• Kenner C Rice
• Linda R Watkins
• Peter M Grace

抄録

本研究では、末梢神経損傷（男性；片側坐骨神経慢性拘縮損傷（CCI））により誘発された随意輪走の抑制に対する全身投与薬の影響を、投与中止後の数週間に渡って検討した。CCI後、7週間の観察期間中、活動期の走行距離と速度が抑制された。しかし、モルヒネを短期間投与することで、同期間中、活動期の走行距離と速度が増加したが、この効果は偽ラットでのみ明らかになった。CCIラットでは、P2X7（A438079）またはTLR4（(+)-ナロキソン）（NLRP3の炎症性カスケードの活性化とその結果としての炎症性カスケードに重要な受容体）の拮抗薬とモルヒネを全身的に併用投与したところ、投与中止後5週間以上経過した時点で、CCIラットの走力は偽ラットの走力に戻っていた。これは、神経障害性疼痛の部分的ではあるが持続的な抑制が観察された全身性モルヒネとこれらの同じ拮抗薬の髄腔内投与を用いた過去のCCIアロディニーアの結果と比較して、顕著な効果の違いである。このことは、神経軸に沿った複数の部位で全身性薬物が作用し、損傷を受けた坐骨神経や後根神経節、脊髄、さらにはより高いレベルで損傷誘発性、炎症を媒介する作用を調節していることを示唆している可能性がある。これまでのデータから、モルヒネが神経損傷によって引き起こされる神経炎症過程を増幅させることが示唆されていることを考えると、TLR4および/またはP2X7アンタゴニストの併用投与によって、これらの炎症過程に有益な方法で介入できるのではないかと推測することは興味をそそられる。つまり、このような化合物を全身投与することで、複数の部位の炎症性損傷が抑制され、神経障害動物は迅速かつ持続的に偽装レベルの反応に戻る可能性があるということである。

The present series of studies examine the impact of systemically administered therapeutics on peripheral nerve injury (males; unilateral sciatic chronic constriction injury [CCI])-induced suppression of voluntary wheel running, across weeks after dosing cessation. Following CCI, active phase running distance and speed are suppressed throughout the 7-week observation period. A brief course of morphine, however, increased active phase running distance and speed throughout this same period, an effect apparent only in sham rats. For CCI rats, systemic co-administration of morphine with antagonists of either P2X7 (A438079) or TLR4 ((+)-naloxone) (receptors critical to the activation of NLRP3 inflammasomes and consequent inflammatory cascades) returned running behavior of CCI rats to that of shams through 5+ weeks after dosing ceased. This is a striking difference in effect compared to our prior CCI allodynia results using systemic morphine plus intrathecal delivery of these same antagonists, wherein a sustained albeit partial suppression of neuropathic pain was observed. This may point to actions of the systemic drugs at multiple sites along the neuraxis, modulating injury-induced, inflammasome-mediated effects at the injured sciatic nerve and/or dorsal root ganglia, spinal cord, and potentially higher levels. Given that our data to date point to morphine amplifying neuroinflammatory processes put into motion by nerve injury, it is intriguing to speculate that co-administration of TLR4 and/or P2X7 antagonists can intervene in these inflammatory processes in a beneficial way. That is, that systemic administration of such compounds may suppress inflammatory damage at multiple sites, rapidly and persistently returning neuropathic animals to sham levels of response.

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