CCL20は、消去性非定型ケモカイン受容体4の新規リガンドである

CCL20 is a novel ligand for the scavenging atypical chemokine receptor 4.

• Christoph Matti
• Giulia D'Uonnolo
• Marc Artinger
• Serena Melgrati
• Angela Salnikov
• Sylvia Thelen
• Vladimir Purvanov
• Tobias D Strobel
• Lisa Spannagel
• Marcus Thelen
• Daniel F Legler

抄録

ケモカインCCL20は、肝臓、肺、リンパ節、粘膜リンパ組織の内皮細胞によって広く産生され、CCR6を発現する白血球、特に樹状細胞、成熟B細胞、T細胞の亜集団をリクルートします。CCL20がどのようにして全身的に消去されるのかは、現在のところ不明である。ここでは、蛍光標識されたヒトおよびマウスのCCL20が非定型ケモカイン受容体であるACKR4に効率的に取り込まれることを明らかにした。CCL20は、親和性は低いものの、ホメオスタティックケモカインであるCCL19、CCL21、およびCCL25とACKR4を共有している。我々は、4つのヒトケモカインすべてがヒトACKR4にβ-arrestin1とβ-arrestin2をリクルートしていることを示しています。同様に、マウスCCL19、CCL21、およびCCL25はヒトの受容体を等しく活性化します。興味深いことに、同じケモカイン濃度では、マウスCCL20はヒトACKR4にβ-アレスチンをリクルートしなかった。さらに、種を超えた解析から、ヒトACKR4はヒトCCL20を優先的に取り込み、マウスACKR4はマウスとヒトCCL20を同様に内部化していることが示唆されました。さらに、我々は、マウスCCL25のN末端とマウスCCL19の本体から成る蛍光標識キメラケモカインを工学的に設計し、CCL25_19と呼ばれる、ヒトおよびマウスACKR4と相互作用し、取り込まれる。

The chemokine CCL20 is broadly produced by endothelial cells in the liver, the lung, in lymph nodes and mucosal lymphoid tissues, and recruits CCR6 expressing leukocytes, particularly dendritic cells, mature B cells, and subpopulations of T cells. How CCL20 is systemically scavenged is currently unknown. Here, we identify that fluorescently labeled human and mouse CCL20 are efficiently taken-up by the atypical chemokine receptor ACKR4. CCL20 shares ACKR4 with the homeostatic chemokines CCL19, CCL21, and CCL25, although with a lower affinity. We demonstrate that all 4 human chemokines recruit β-arrestin1 and β-arrestin2 to human ACKR4. Similarly, mouse CCL19, CCL21, and CCL25 equally activate the human receptor. Interestingly, at the same chemokine concentration, mouse CCL20 did not recruit β-arrestins to human ACKR4. Further cross-species analysis suggests that human ACKR4 preferentially takes-up human CCL20, whereas mouse ACKR4 similarly internalizes mouse and human CCL20. Furthermore, we engineered a fluorescently labeled chimeric chemokine consisting of the N-terminus of mouse CCL25 and the body of mouse CCL19, termed CCL25_19, which interacts with and is taken-up by human and mouse ACKR4.

© 2019 The Authors. Journal of Leukocyte Biology published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of Society for Leukocyte Biology.