高脂肪高果糖食誘発ラットのインスリン抵抗性および腎障害におけるビルダグリプチンおよびスタチンによる腎炎症および小胞体ストレスの緩和

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Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids.2020 Jun;1865(9):158755. S1388-1981(20)30147-5. doi: 10.1016/j.bbalip.2020.158755.Epub 2020-06-10.

高脂肪高果糖食誘発ラットのインスリン抵抗性および腎障害におけるビルダグリプチンおよびスタチンによる腎炎症および小胞体ストレスの緩和

Mitigation of renal inflammation and endoplasmic reticulum stress by vildagliptin and statins in high-fat high-fructose diet-induced insulin resistance and renal injury in rats.

Laongdao Thongnak
Varanuj Chatsudthipong
Anusorn Lungkaphin

PMID: 32534015 DOI: 10.1016/j.bbalip.2020.158755.

抄録

肥満における脂質異常症とインスリン抵抗性は、脂質毒性と細胞障害を引き起こす可能性がある。脂質代謝障害に伴う腎脂質毒性は、炎症、小胞体ストレス、線維化、アポトーシスの活性化を介して腎障害を誘導する。高脂肪高果糖食（HFF）誘発性インスリン抵抗性病態における腎機能障害と傷害に関連した腎脂質毒性に対するDPP-4阻害薬ビルダグリプチンとアトルバスタチンの併用療法の効果を検討した。雄性Wistarラットに高脂肪食を与え、10%果糖を含む飲料水を16週間与えた。その後、ラットを無治療（HFF）、ビルダグリプチン、アトルバスタチン、ビルダグリプチン＋アトルバスタチンの4週間投与に分けた。その結果、併用投与により、HFFにより誘発されるインスリン抵抗性、脂質異常症、腎臓形態学的変化が顕著に改善された。これらの変化は、ネフリンおよびポドシンの発現増加と尿蛋白質の減少とよく相関していた。特筆すべきことは、併用投与により、脂肪酸トランスポーターおよび脂肪酸合成の低下に伴い脂肪酸の酸化が促進され、腎脂質代謝がより改善され、HFFラットにおける腎脂質蓄積が減少したことである。また、腎炎症、ERストレス、線維化、アポトーシスの減少を介した腎脂質毒性の低下も、併用療法群では、本剤を単剤で使用した他の群に比べて有意に認められた。以上のことから、本併用療法は、HFF誘発インスリン抵抗性モデルにおける腎脂質蓄積誘発性脂質毒性および腎障害に関連する代謝パラメータ、脂質代謝および蓄積に対して相乗的な有益な効果をもたらし、治療成績の改善をもたらしたと考えられる。

Dyslipidemia and insulin resistance in obesity can lead to lipotoxicity and cellular damage. Renal lipotoxicity in association with an impairment of lipid metabolism induces renal damage through the activation of inflammation, ER stress, fibrosis and apoptosis. We investigated the effects of a combination treatment of the DPP-4 inhibitor vildagliptin and atorvastatin on renal lipotoxicity related to renal dysfunction and injury in a high-fat high-fructose diet (HFF)-induced insulin resistant condition. Male Wistar rats were fed on a high-fat diet and were given drinking water with 10% fructose for 16 weeks. After that, rats were divided into: no treatment (HFF), treatment with vildagliptin, atorvastatin and vildagliptin plus atorvastatin for 4 weeks. The results demonstrated that the combination treatment prominently improved insulin resistance, dyslipidemia and kidney morphological changes induced by HFF. These changes correlated well with the increased expression of nephrin and podocin and decreased urine protein. Notably, the combined treatment produced greater improvement in renal lipid metabolism through increasing fatty acid oxidation with the decreases in fatty acid transporters and fatty acid synthesis, thereby reducing renal lipid accumulation in HFF rats. The reduction in renal lipotoxicity via diminishing renal inflammation, ER stress, fibrosis and apoptosis was also more significant in the combined treatment group than in the other groups in which the drug was used as a monotherapy. In conclusion, the combination therapy produced synergistic beneficial effects on metabolic parameters, lipid metabolism and accumulation related to renal lipid accumulation-induced lipotoxicity and kidney injury in the HFF-induced insulin resistant model with improved outcomes.