高脂肪食を与えたラットにおける12α-水酸化胆汁酸と肝性ステアトーシスの関連性

Association between 12α-hydroxylated bile acids and hepatic steatosis in rats fed a high-fat diet.

• Shota Hori
• Takayuki Abe
• Dong Geun Lee
• Satoru Fukiya
• Atsushi Yokota
• Nao Aso
• Bungo Shirouchi
• Masao Sato
• Satoshi Ishizuka

抄録

高脂肪食は、肥満、2型糖尿病、心血管疾患などの非伝染性疾患の危険因子である肝性ステアトーシスを誘導する。これまでに、ラットで高脂肪食を摂取すると、糞便胆汁酸（BA）、特に12α-水酸化（12αOH）BAの排泄が増加することを明らかにしてきた。肝臓は私たちの体の代謝の中心であるが、肝性ステアトーシスと12αOH系BAとの関連は明らかにされていない。そこで、我々は、高脂肪血症ラットのBA組成を広範囲に調査し、肝性ステアトーシスと12αOH系BAとの関連性を評価した。WKAH/HkmSlcラットを2群に分け、対照食と高脂肪食を8週間与えた。高濃度飼料を与えた場合、肝トリグリセリド及び総コレステロール濃度が増加し、これらの濃度は12αOH BAs濃度と正の相関を示したが、糞中、門脈血漿及び肝臓中の非12αOH BAs濃度とは正の相関を示さなかった。また、12αOH BAsの増加に伴い、高脂肪食を与えたラットでは、脂肪吸収が増加し、肝CideaのmRNA発現量が増加した。12αOH BAの分泌促進は、食事による脂肪吸収促進と肝CideaのmRNA発現促進により、肝性ステアトーシスに寄与している可能性があると考えられた。12αOH BAの増加は、肝コレステロール7α-水酸化酵素（Cyp7a1）およびステロール12α-水酸化酵素（Cyp8b1）mRNA発現の亢進と関連していた。また、HF飼育ラットの肝臓では、BAsの前駆体である7α-ヒドロキシコレステロールが有意に増加していました。以上のことから、高脂肪食は、蓄積された肝コレステロールを利用して12αOHのBAs合成を優先的に増加させ、肝臓におけるCyp7a1およびCyp8b1のmRNA発現を増加させることが示唆されました。

High-fat (HF) diet induces hepatic steatosis that is a risk factor for noncommunicable diseases such as obesity, type 2 diabetes and cardiovascular disease. Previously, we found that HF feeding in rats increases the excretion of fecal bile acids (BAs), specifically 12α-hydroxylated (12αOH) BAs. Although the liver is the metabolic center in our body, the association between hepatic steatosis and 12αOH BAs in HF-fed rats is unclear. Thus, we investigated extensively BA composition in HF-fed rats and evaluated the association between hepatic steatosis and 12αOH BAs. Acclimated male inbred WKAH/HkmSlc rats were divided into two groups and fed either control or HF diet for 8 weeks. Feeding HF diet increased hepatic triglyceride and total cholesterol concentrations, which correlated positively with 12αOH BAs concentrations but not with non-12αOH BAs in the feces, portal plasma and liver. Accompanied by the increase in 12αOH BAs, the rats fed HF diet showed increased fat absorption and higher mRNA expression of liver Cidea. The enhancement of 12αOH BA secretion may contribute to hepatic steatosis by the promotion of dietary fat absorption and hepatic Cidea mRNA expression. The increase in 12αOH BAs was associated with enhanced liver cholesterol 7α-hydroxylase (Cyp7a1) and sterol 12α-hydroxylase (Cyp8b1) mRNA expression. There was a significant increase in 7α-hydroxycholesterol, a precursor of BAs, in the liver of HF-fed rats. Altogether, these data suggest that the HF diet increases preferentially 12αOH BAs synthesis by utilizing the accumulated hepatic cholesterol and enhancing mRNA expression of Cyp7a1 and Cyp8b1 in the liver.

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