アルテミシニンはTGF-β1レギュレーターを抑制し、Nrf2シグナル伝達経路を活性化することで、糖尿病性腎症ラットの初期腎障害を抑制した

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Life Sci..2020 Jun;256:117966. S0024-3205(20)30716-5. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117966.Epub 2020-06-11.

アルテミシニンはTGF-β1レギュレーターを抑制し、Nrf2シグナル伝達経路を活性化することで、糖尿病性腎症ラットの初期腎障害を抑制した

Artemisinin attenuates early renal damage on diabetic nephropathy rats through suppressing TGF-β1 regulator and activating the Nrf2 signaling pathway.

Haishan Zhang
Simin Qi
Yongchun Song
Cheng Ling

PMID: 32535079 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117966.

抄録

エイム:

本研究では、アルテミシニン(ATZ)の糖尿病実験ラットにおける初期腎障害に対する保護効果とその機序について検討した。

AIM: The present study aims to investigate the protective effects of artemisinin (ATZ) on early renal damage in experimental diabetic rats and its probable mechanism.

方法:

Streptozotocin（STZ）を腹腔内（55mg/kg）に注射する方法を用いて、糖尿病性腎症（DN）ラットのモデルを確立した。全ラットを正常対照群、モデル群、ATZ（25、50、75mg/kg）群に無作為に分けた。8週間連続投与後、体重、腎指数、血糖値、24時間UAER、Scr、BUN、T-SOD、GSH-Px、MDAなどの生化学的パラメータを総合的に測定した。腎臓の病理組織学的変化を観察するためにHE染色とPAS染色を行った。TGF-β1、Nrf2、HQ-1、NQO1の発現を検出するためにウエスタンブロットを行った。

METHODS: Models of diabetic nephropathy (DN) rats was established utilizing streptozotocin (STZ)-injection intraperitoneally (55 mg/kg) method. All rats were subsequently divided into normal control group, model group and ATZ (25, 50, 75 mg/kg) group randomly. Biochemical parameters including body weight, kidney index, blood glucose, 24 h UAER, Scr, BUN, T-SOD, GSH-Px and MDA were comprehensively determined after 8-week consecutive administrations. HE and PAS stainings were performed to observe the histopathological alterations of kidney. Western blot was conducted to detect the expressions of TGF-β1, Nrf2, HQ-1 and NQO1.

重要な結果:

3濃度のATZを投与したところ、ATZ群では体重が有意に増加した。生化学的パラメータはモデル群とATZ群で有意に変化した。また、ATZはTGF-β1タンパク質の発現を抑制し、Nrf2シグナル伝達経路を活性化した。病理組織学的には、中膜細胞の増殖、糸球体毛細血管基底膜の厚さ、細胞外マトリックス（ECM）、24時間UAERなどの変化が認められた。ウェスタンブロット解析の結果、抗酸化タンパク質HO-1、NQO1、Nrf2関連タンパク質の増加が認められた。

KEY FINDINGS: ATZ at three concentrations in ATZ group significantly increased the body weight. Biochemical parameters altered significantly between model group and ATZ group. Moreover, ATZ inhibited TGF-β1 protein expression and activated the Nrf2 signaling pathway. Pathological histology results revealed the alterations including mesangial cells proliferation, thickness of glomerular capillary basement membrane, extracellular matrix (ECM) and the 24 h UAER. Western blot analysis demonstrated the increase of antioxidant proteins HO-1 and NQO1 and Nrf2-related proteins.

シグニフィカンス:

ATZは、腎組織におけるTGF-β1タンパク質の発現を抑制し、Nrf2シグナル伝達経路を活性化して抗酸化タンパク質の発現を増強することで、DNラットの初期の腎酸化ストレス障害を軽減し、DNの腎臓を保護する効果を発揮する可能性があると考えられた。今回の研究は、ATZの腎機能低下作用に関する初めての報告であり、ATZの腎機能低下治療への臨床応用に向けた理論的基礎を築くことができます。

SIGNIFICANCE: ATZ could reduce early renal oxidative stress damage in DN rats by inhibiting TGF-β1 protein expression in kidney tissues as well as activating the Nrf2 signaling pathway and enhancing the expression of antioxidant proteins, thereby exerting the protective effects on DN kidney. The current study is the first report of ATZ on attenuating effects on kidney of DN rats, which could lay solid theoretical foundations on clinical application of ATZ to treat DN.