ビタミンE誘導体の極性リンカーの膜リクルートへの影響の計算科学的研究

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Biochim Biophys Acta Gen Subj.2020 Jun;1864(10):129655. S0304-4165(20)30167-7. doi: 10.1016/j.bbagen.2020.129655.Epub 2020-06-11.

ビタミンE誘導体の極性リンカーの膜リクルートへの影響の計算科学的研究

A computational study of effects on membrane recruitment of the polar linkers in Vitamin E derivatives.

Sijin Wu
Chun Chan
Tony Zhuang
Pui-Kai Li
Xiaolin Cheng

PMID: 32535151 DOI: 10.1016/j.bbagen.2020.129655.

抄録

背景:

これまでの研究では、ビタミンE（VE）がプロテインキナーゼB（Akt1）の脂質結合部位を標的にして膜にリクルートし、Akt1をSer473で脱リン酸化し、最終的には酵素を不活性化することが明らかになっています。

BACKGROUND: Previous studies found that Vitamin E (VE) could recruit protein kinase B (Akt1) to the membrane by targeting its unconventional lipid-binding site, which led to the dephosphorylation of Akt1 at Ser473, eventually deactivating the enzyme.

方法:

本研究では、リンカー基の種類や長さが異なる一連のVE様化合物を用いて、分子ドッキングと分子動力学（MD）シミュレーションを組み合わせた手法を用いて、Akt1のVE駆動による膜リクルートの研究を行った。

METHODS: A series of VE-like compounds with varying types and lengths of the linker groups are designed to study the VE-driven membrane recruitment of Akt1 using a combined molecular docking and molecular dynamics (MD) simulation approach.

結果:

その結果、メチレンリンカーが1つのみで、水素結合を複数有するリンカー基は、タンパク質との結合と膜への分配のバランスがとれており、安定なタンパク質-リガンド-膜三元複合体を形成するのに最適であることがわかった。これらの極性リンカーは、MDシミュレーションの結果、脂質の頭部基と安定な水素結合を形成していることが明らかになった。

RESULTS: We find that the linker groups with only one methylene linker and multiple hydrogen bond donors are optimal for achieving a balance between binding to the protein and partitioning into the membrane to form a stable protein-ligand-membrane ternary complex. These polar linkers are found to form stable hydrogen bonds with the lipid head groups during the MD simulations, which turns out critical for ensuring that the chromanol ring of the VE-like compounds resides above the membrane surface to fully engage in the protein.

結論:

これらの結果から、VE誘導体のAkt1を膜に固定するリンカー基の分子機構が明らかになった。

CONCLUSIONS: Our results reveal the molecular determinants of the linker groups for VE derivatives' ability to anchor Akt1 to the membrane.

一般的な意義:

これらの知見は、特定のタンパク質を膜にリクルートしてタンパク質の機能を調節するための膜界面活性剤の設計を容易にするものである。

GENERAL SIGNIFICANCE: These findings will facilitate the design of membrane interfacial compounds to recruit specific proteins to the membrane to modulate the protein function.