酸化ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド依存性ミトコンドリア脱アセチル化酵素サーチュイン-3をパーキンソン病の潜在的な治療標的とする

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Ageing Res. Rev..2020 Jun;62:101107. S1568-1637(20)30242-7. doi: 10.1016/j.arr.2020.101107.Epub 2020-06-12.

酸化ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド依存性ミトコンドリア脱アセチル化酵素サーチュイン-3をパーキンソン病の潜在的な治療標的とする

Oxidized nicotinamide adenine dinucleotide-dependent mitochondrial deacetylase sirtuin-3 as a potential therapeutic target of Parkinson's disease.

Zhi Dong Zhou
Eng King Tan

PMID: 32535274 DOI: 10.1016/j.arr.2020.101107.

抄録

ミトコンドリアの障害は、パーキンソン病（PD）における進行性のドーパミン（DA）ニューロン変性と関連している。最近の知見では、ミトコンドリアタンパク質であるサーチュイン-3（SIRT3）は、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD+）依存性の酸化脱アセチル化酵素であり、ミトコンドリアの完全性と機能を維持するための重要なモジュレーターであることが強調されています。SIRT3は、ミトコンドリアのATP生成やエネルギー代謝、抗酸化防御、細胞死や増殖などのミトコンドリア機能の調節に重要な役割を果たしています。SIRT3は、転写因子を脱アセチル化し、異なるシグナル伝達経路とクロストークすることで、ミトコンドリア機能を協調的に調節し、防御的なミトコンドリア品質管理（QC）システムを制御することができます。NAD+レベルの低下とSIRT3活性の低下は、加齢に関連しており、PD病因と病理学的に関連しています。さらに、SIRT3は、PTEN-induced kinase 1（PINK1）およびPDタンパク質2 E3ユビキチンタンパク質リガーゼ（Parkin）に結合して脱アセチル化し、マイトファジーを促進することができる。PDにおけるロイシンリッチリピートキナーゼ2（LRRK2）-G2019S変異は、SIRT3の障害と関連している。さらに、SIRT3はPDにおけるα-シヌクレイン凝集およびDAニューロン変性と逆に関連している。SIRT3 化学活性化剤と NAD+ 前駆体は、PD モデルにおける DA ニューロン変性から保護するために SIRT3 活性をアップレギュレートすることができます。以上のことから、SIRT3は有望なPD治療ターゲットであり、神経保護機能を有するSIRT3機能性モジュレーターの研究は臨床上の関心事であると考えられます。

Mitochondrial impairment is associated with progressive dopamine (DA) neuron degeneration in Parkinson's disease (PD). Recent findings highlight that Sirtuin-3 (SIRT3), a mitochondrial protein, is an oxidized nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)-dependent deacetylase and a key modulator in maintaining integrity and functions of mitochondria. SIRT3 plays vital roles in regulation of mitochondrial functions, including mitochondrial ATP generation and energy metabolism, anti-oxidant defense, and cell death and proliferation. SIRT3 can deacetylate the transcriptional factors and crosstalk with different signaling pathways to cooperatively modulate mitochondrial functions and regulate defensive mitochondrial quality control (QC) systems. Down-regulated NAD+ level and decreased SIRT3 activity are related to aging process and has been pathologically linked to PD pathogenesis. Further, SIRT3 can bind and deacetylate PTEN-induced kinase 1 (PINK1) and PD protein 2 E3 ubiquitin protein ligase (Parkin) to facilitate mitophagy. Leucine Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2)-G2019S mutation in PD is linked to SIRT3 impairment. Furthermore, SIRT3 is inversely associated with α-synuclein aggregation and DA neuron degeneration in PD. SIRT3 chemical activators and NAD+ precursors can up-regulate SIRT3 activity to protect against DA neuron degeneration in PD models. Taken together, SIRT3 is a promising PD therapeutic target and studies of SIRT3 functional modulators with neuroprotective capability will be of clinical interest.