尿毒症性異常症がインスリン抵抗性とサルコペニアに寄与しているかどうか

Contribution of uremic dysbiosis to insulin resistance and sarcopenia.

• Kiyotaka Uchiyama
• Shu Wakino
• Junichiro Irie
• Junki Miyamoto
• Ayumi Matsui
• Takaya Tajima
• Tomoaki Itoh
• Yoichi Oshima
• Ayumi Yoshifuji
• Ikuo Kimura
• Hiroshi Itoh

抄録

背景:

慢性腎臓病（CKD）はインスリン抵抗性（IR）やサルコペニアを引き起こし，CKD患者の死亡率が高いことが知られているが，その病態は明らかにされていない。近年、腸内細菌叢の変化がCKDと関連していることが報告されている。本研究では，CKDに関連するIRやサルコペニアに尿毒症が関与しているかどうかを明らかにすることを目的とした．

BACKGROUND: Chronic kidney disease (CKD) leads to insulin resistance (IR) and sarcopenia, which are associated with a high mortality risk in CKD patients; however, their pathophysiologies remain unclear. Recently, alterations in gut microbiota have been reported to be associated with CKD. We aimed to determine whether uremic dysbiosis contributes to CKD-associated IR and sarcopenia.

方法:

CKDは、特定の病原体を持たないマウスにアデニンを含む食事を与えて誘導し、対照動物には通常の食事を与えた。糞便微生物移植（ＦＭＴ）は、コントロールマウス（コントロール-ＦＭＴ）またはＣＫＤマウス（ＣＫＤ-ＦＭＴ）のいずれかから得られた糞便細菌サンプルを用いて、健常な無菌マウスを用いて経口投与により実施した。ビヒクルマウスには滅菌リン酸緩衝生理食塩水を投与した。接種から2週間後、IRおよびサルコペニアを含むマウスの表現型を評価した。

METHODS: CKD was induced in specific pathogen-free mice via an adenine-containing diet; control animals were fed a normal diet. Fecal microbiota transplantation (FMT) was performed by oral gavage in healthy germ-free mice using cecal bacterial samples obtained from either control mice (control-FMT) or CKD mice (CKD-FMT). Vehicle mice were gavaged with sterile phosphate-buffered saline. Two weeks after inoculation, mice phenotypes, including IR and sarcopenia, were evaluated.

結果:

IRとサルコペニアはCKDマウスでは対照マウスに比べて明らかであった。これらの特徴は、CKD-FMTマウスでは、コントロール-FMTマウスおよびビヒクルマウスと比較して、インスリン誘導性シグナル伝達の減衰と骨格筋のミトコンドリア機能障害が再現されていた。また、CKD-FMTマウスでは、コントロール-FMTマウスに比べて腸管タイトジャンクションタンパク発現と脂肪細胞サイズが低下していた。さらに、CKD-FMTマウスでは、全身性の微小炎症、血清尿毒症溶質濃度の上昇、糞便細菌発酵産物、骨格筋の脂質含量の上昇が認められた。CKDマウスとコントロールマウスの腸内細菌叢の違いは、CKD-FMTマウスとコントロール-FMTマウスの間でほぼ一致していた。

RESULTS: IR and sarcopenia were evident in CKD mice compared with control mice. These features were reproduced in CKD-FMT mice compared with control-FMT and vehicle mice with attenuated insulin-induced signal transduction and mitochondrial dysfunction in skeletal muscles. Intestinal tight junction protein expression and adipocyte sizes were lower in CKD-FMT mice than in control-FMT mice. Furthermore, CKD-FMT mice showed systemic microinflammation, increased concentrations of serum uremic solutes, fecal bacterial fermentation products and elevated lipid content in skeletal muscle. The differences in gut microbiota between CKD and control mice were mostly consistent between CKD-FMT and control-FMT mice.

結論:

尿毒症はCKDに関連したIRやサルコペニア、リーキーガット、リポジストロフィーを誘発する。

CONCLUSIONS: Uremic dysbiosis induces IR and sarcopenia, leaky gut and lipodystrophy.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved.