メチル化を活用して、肺腺癌と肺扁平上皮癌の生存に関連する潜在的な因果遺伝子を同定する

Leveraging methylation to identify the potential causal genes associated with survival in lung adenocarcinoma and lung squamous cell carcinoma.

• Lu Liu
• Ping Zeng
• Sheng Yang
• Zhongshang Yuan

抄録

肺腺癌（LUAD）と肺扁平上皮癌（LUSC）の間の異なる遺伝的景観を理解することは、その根底にある分子メカニズムを理解する上で重要であり、効果的かつ正確な治療法の開発を促進する可能性がある。これまでの研究では、肺がんの原因となる多くの異なる発現遺伝子（DEG）が同定されているが、これらの遺伝子のうち、どの遺伝子が原因となっているのかは不明である。本研究では、The Cancer Genome AtlasからLUADおよびLUSC患者のDNAメチル化、RNAシーケンス、臨床的特徴、生存成績を統合した。最初に腫瘍組織と正常組織を比較してedgeRを用いてDEGを同定し、ChAMPを用いて異なるメチル化プローブ（DMP）を評価した。さらなる時間-事象間器具変数解析の候補遺伝子を、DEGsと転写開始部位（TSS1500）内のDMP CpG部位を含む遺伝子との交差遺伝子として選択し、TSS1500領域内のDMPを器具変数とした。結果のロバスト性を評価するために、広範な感度解析を行った。本研究では、LUADのDEGを906個同定し、そのうち538個がTSS1500領域にDMPを有することを明らかにした。また、LUSCでは1,543個のDEGが同定されたが、そのうち1,053個はTSS1500地域でもDMPを有していた。時間-イベント機器変数解析により、アリール炭化水素受容体核内トランスロケータライク２、セマフォリン３Ｇ、血清枯渇応答タンパク質、塩化物細胞内チャネルタンパク質５、ＬＩＭジンクフィンガードメイン含有２、上皮膜タンパク質２、炭酸脱水酵素７およびＬＯＣ１１６４３７を含む、ＬＵＡＤ生存のための８つの潜在的な原因遺伝子が検出された。また、ホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスホスフェート依存性Rac交換因子2がLUSCの原因遺伝子である可能性があることも明らかになった。したがって、本研究の結果は、これら2つの肺癌サブタイプの間に分子的な不均一性があることを示唆している。このような解析フレームワークは、他のがんゲノミクス研究にも拡張可能である。

Understanding the different genetic landscape between lung adenocarcinoma (LUAD) and lung squamous cell carcinoma (LUSC) is important for understanding the underlying molecular mechanism, which may facilitate the development of effective and precise treatments. Although previous studies have identified a number of differentially expressed genes (DEGs) responsible for lung cancer, it is unknown which of these genes are causal. The present study integrated DNA methylation, RNA sequencing, clinical characteristics and survival outcomes of patients with LUAD and LUSC from The Cancer Genome Atlas. DEGs were first identified using edgeR by comparing tumor and normal tissue, and differentially methylated probes (DMPs) were assessed using ChAMP. Candidate genes for further time-to-event instrumental variable analysis were selected as the intersecting genes between DEGs and the genes including DMP CpG sites within the transcription start site (TSS1500), with DMPs in TSS1500 region being the instrumental variables. Extensive sensitivity analyses were conducted to assess the robustness of the results. The present study identified 906 DEGs for LUAD, among which 538 also had DMPs in the TSS1500 region. In addition, 1,543 DEGs were identified for LUSC, among which 1,053 also had DMPs in the TSS1500 region. Time-to-event instrumental variable analysis detected eight potential causal genes for LUAD survival, including aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator like 2, semaphorin 3G, serum deprivation-response protein, chloride intracellular channel protein 5, LIM zinc finger domain containing 2, epithelial membrane protein 2, carbonic anhydrase 7 and LOC116437. The results also identified that phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate-dependent Rac exchange factor 2 may be a potential causal gene for LUSC. Therefore, the results of the present study suggested that there was molecular heterogeneity between these two lung cancer subtypes. Such analysis framework can be extended to other cancer genomics research.

Copyright: © Liu et al.